BRUCARCER

DENOMINACION GENERICA:

Carbamazepina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Carbamazepina ……….. 200 mg

Excipiente, cbp ………. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Anticonvulsivante.

Este medicamento está indicado para el tratamiento de la epilepsia neuralgias del trigémino y glosofaríngea idiopática.

En la epilepsia en relación a crisis complejas o simples (con o sin pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico clónicas y formas mixtas de convulsiones.

La carbamazepina es adecuada para la monoterapia como para el tratamiento asociado. Generalmente la carbamazepina no es efectiva en ausencias (pequeño mal) y crisis mioclónicas.

También está indicada la carbamazepina para:

• Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de trastornos efectivos bipolares para prevenir y atenuar recurrencias.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.
• Neuropatía diabética dolorosa.
• Diabetes insípida central poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

La carbamazepina es un derivado del iminoestilbeno con un grupo carbonilo el cual es esencial para su efecto antiepiléptico. Tiene relación química con los antidepresivos tricíclicos.

Su mecanismo de acción no está del todo establecido pero se sabe que reduce la respuesta polisináptica en el SNC estabilizando las membranas nerviosas hiperexcitadas inhibe las descargas neuronales repetitivas bloquea los canales de sodio así como los potenciales postetánicos.

Es concebible que la prevención y descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependiente pueda ser el principal mecanismo de acción. Mientras que la reducción de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina pueden ser responsables de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.

Por su mecanismo de acción la carbamazepina es el anticonvulsivante que menos sedación produce y esto permite que el paciente pueda emplear en forma adecuada sus facultades mentales. En los desórdenes psiquiátricos la carbamazepina no posee el perfil neuroquímico de los clásicos antipsicóticos. Los estudios en este campo sugieren que la carbamazepina disminuye el desdoblamiento de la dopamina y noradrenalina sin bloquear directamente los receptores de la dopamina.

La carbamazepina es absorbida casi por completo por el tubo digestivo pero a partir de las tabletas se libera en forma lenta y sólo es absorbida entre 70 a 79% de una dosis administrada; la absorción se disminuye cuando el estómago está vacío por ello se recomienda administrar la carbamazepina durante o inmediatamente después de los alimentos.

Después de una dosis única de 200 mg por vía oral la máxima concentración plasmática (C_máx.) promedio es de 4.5 mg/ml de carbamazepina inalterada y se alcanza 12 horas postadministración; con una dosis única de 400 mg por vía oral la C_máx. promedio fue de 3.361 mg/ml alcanzándose en 8 horas postadministración. Hay reportes en que el tiempo para alcanzar la C_máx. es de 4 a 6 horas en pacientes epilépticos.

Con la administración crónica de 800 a 1,600 mg/día la C_máx. es de 3 a 7 mg/ml en 3 horas postadministración. En niños de 2 a 15 años que recibieron 10 a 20 mg/kg la C_máx. promedio se ha observado que es de 5.4 mg/ml estas concentraciones plasmáticas fueron similares a las de los adultos cuando recibieron el mismo rango de dosis.

La concentración en el líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no ligada a proteínas plasmáticas que en promedio es de 24% (20 y 30%).

En la leche materna las concentraciones de carbamazepina se han observado en el rango de 25 a 60% de las concentraciones plasmáticas.

El nivel estacionario de las C_máx. se alcanza en promedio entre 1 y 2 semanas dependiendo de la autoinducción individual por la carbamazepina y por la heteroinducción por otros fármacos con inducción enzimática así como el estado anterior a la terapéutica la dosificación y la duración del tratamiento.

Los niveles terapéuticos en el adulto están en el rango de 4 a 12 mg/ml. La carbamazepina se liga a las proteínas plasmáticas en promedio 76% (70 a 80%).

El volumen de distribución es de 0.79 a 1.40 lt./kg.

La carbamazepina es metabolizada en el hígado en un rango aproximado de 98% donde la vía epóxido de biotransformación es la más importante dando lugar a un metabolito activo denominado carbamazepina 10, 11 epóxido este metabolito a su vez es hidratado transformándose en el trascarbamazepinadiol el cual es excretado en la orina en forma libre y conjugada.

El citocromo P₄₅₀ 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal responsable de la formación de carbamazepina-10, 11 epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía.

Después de una dosis oral de carbamazepina aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.

Otras vías importantes de biotransformación por la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados así como a N-glucurónido de carbamazepina.

Entre 33 a 60% de una dosis oral es metabolizada vía epóxido. Otra vía importante de biotransformación de la carbamazepina da lugar a diversos compuestos monohidroxilados y al N-glucurónido de carbamazepina.

La vida media es muy amplia de 30 a 50 horas después de una dosis única la cual se acorta después de dosis múltiples o administración crónica de 20 horas; esto posiblemente se deba a una autoinducción del sistema hepático monooxigenasa.

La vida media del metabolito epóxico es de 6.1 horas. En promedio la vida media en recién nacidos y lactantes es de 8.76 horas.

La carbamazepina se elimina 72% con la orina entre 2 a 3% en forma inalterada y cerca de 1% en forma de metabolito epóxico. Con las heces se elimina 28% y más de la mitad se encuentra metabolizada.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.

Pacientes con bloqueo auriculoventricular con antecedentes de depresión de médula ósea o antecedentes de porfiria intermitente aguda no deberán ser tratados con carbamazepina debido a que es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos.

El uso de la carbamazepina no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminoooxidasa (IMAOS).

Los IMAOs deberán ser descontinuados por un mínimo de 2 semanas o por más tiempo si la situación clínica lo permite antes de la administración de carbamazepina.

La carbamazepina también está contraindicada en pacientes con glaucoma agudo miastenia grave y estado de choque agranulocitopenia y trombocitopenia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con la carbamazepina. Sin embargo debido a la baja incidencia de estos padecimientos son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para la carbamazepina. El riesgo global de la población no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de carbamazepina. Sin embargo en la mayoría de los casos estos efectos son transitorios y son improbables de desencadenar el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis.

A pesar de ello deberán realizarse conteos sanguíneos antes del tratamiento incluyendo el conteo de plaquetas posibles reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca.

La carbamazepina deberá ser descontinuada si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas como síndrome de Steven Johnson o síndrome de Lyell; en estos casos deberá ser suspendida inmediatamente.

La carbamazepina deberá administrarse solamente bajo supervisión médica debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias típicas o atípicas.

En todos estos padecimientos la carbamazepina puede exacerbar las convulsiones; en estos casos la carbamazepina deberá descontinuarse.

Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos deberá realizarse durante el tratamiento con carbamazepina. El fármaco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Los pacientes deberán ser avisados sobre síntomas o signos tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial así como de síntomas de reacciones farmacológicas o hepáticas.

Si las reacciones como fiebre dolor de garganta rash úlceras bucales equimosis petequias o hemorragia purpúrica aparecen el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato.

La carbamazepina deberá ser prescrita solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes cardiaco hepático renal reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con carbamazepina.

Los pacientes tratados con carbamazepina deben tener especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria ya que pueden encontrarse deficientes en su habilidad de reaccionar por mareo o somnolencia causados por el fármaco en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

En animales la administración de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad embriónica a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario por ejemplo 10 a 20 veces la dosis humana usual). En la rata existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg de peso corporal diario. Los fetos de rata casi de término mostraron rastros de crecimiento con dosis maternas tóxicas.

No se encontraron evidencias de potencial teratogénico en tres especies animales probadas pero en un producto utilizando ratones la carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal diario vía oral) causó defectos (principalmente dilatación de ventrículos cerebrales) en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado. Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando carbamazepina o si el problema de iniciar el tratamiento con carbamazepina surge durante el embarazo deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento contra sus posibles riesgos particularmente durante los tres primeros meses del embarazo.

Los productos de madres epilépticas se conocen por ser propensos a tener alteraciones en su desarrollo incluyendo malformaciones.

La posibilidad de que la carbamazepina al igual que otros fármacos antiepilépticos aumente ese riesgo ha sido reportado aunque se carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia.

Se conoce que durante el embarazo ocurre la deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico.

Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

También se ha recomendado la administración de vitamina K durante las últimas semanas del embarazo para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos.

La carbamazepina pasa a leche materna (aproximadamente 25 a 60% de las concentraciones plasmáticas). Los beneficios de alimentación al seno materno deberán ser valorados contra la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres que se encuentran tomando carbamazepina pueden alimentar a su producto al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (somnolencia excesiva reacciones alérgicas de piel).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Particularmente al inicio del tratamiento con carbamazepina si la dosis inicial es muy alta o cuando se está tratando a pacientes de edad muy avanzada puede llegar a ocurrir muy comúnmente ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareos cefalea ataxia somnolencia fatiga diplopía) alteraciones gastrointestinales (náuseas vómito) así como reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días ya sea de manera espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa de los niveles plasmáticos. En dicho caso es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Sistema nervioso central: Se ha observado en SNC a nivel neurológico muy comúnmente: mareo ataxia somnolencia fatiga; comúnmente: cefalea diplopía visión borrosa; poco común: temblores asterixis distonía tics nistagmus y rara vez se ha observado discinesia orofacial alteraciones oculomotoras trastornos del lenguaje alteraciones coreoatetósicas neuritis periférica parestasia debilidad muscular y síntomas paréticos.

Las causas por la cual la carbamazepina induce o contribuye al desarrollo de síndromes neuromalignos en especial en conjunto con neurolépticos no es clara.

En cuanto a alteraciones psiquiátricas rara vez se han presentado alucinaciones (visuales o auditivas) depresión pérdida del apetito inquietud comportamiento agresivo agitación confusión y muy raramente activación de psicosis.

Piel: Se presentan muy comúnmente reacciones dermatológicas urticarias que puede ser severa; poco comúnmente se observa dermatitis exfoliativa y eritrodermia; raramente se ha observado un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico y prurito. Muy raramente se ha presentado agranulocitosis anemia aplásica aplasia pura de eritrocitos anemia megaloblástica porfiria intermitente aguda reticulositosis y posiblemente anemia hemolítica.

Hígado: Elevación de γ-GT (debido a inducción de enzimas hepáticas) generalmente no es clínicamente relevante; fosfatasa alcalina aumentada; transaminasas elevadas; hepatitis por ictericia colestásica parenquimatosa (hepatocelular) o mixto; hepatitis granulomatosa.

Tracto gastrointestinal: Es muy común que se presenten náuseas y vómito; comúnmente hay sequedad de boca poco común se presenta diarrea o estreñimiento rara vez dolor abdominal y muy raramente se ha presentado glositis estomatitis y pancreatitis.

Reacciones de hipersensibilidad: Padecimiento de hipersensibilidad retrasada multiorgánica con fiebre rash vasculitis linfadenopatía padecimientos imitando linfoma artralgia leucopenia eosinofilia hepatoesplenomegalia y pruebas de funcionamiento hepático anormal.

También pueden verse afectados otros órganos como riñones pulmones páncreas miocardio o colon.

El tratamiento deberá descontinuarse cuando ocurren reacciones de hipersensibilidad.

Sistema cardiovascular: Se han observado alteraciones de la conducta cardiaca hipertensión o hipotensión bradicardia. Arritmias bloqueo AV con síncope colapso falla cardiaca congestiva empeoramiento de la enfermedad coronaria tromboflebitis y tromboembolismo.

Sistema endocrino y metabolismo: Edema retención de líquidos aumento de peso hiponatremia menor osmolaridad plasmática debido a un efecto por la hormona (ADH) conllevando en casos raros a intoxicación por agua acompañado de letergia vómito cefalea confusión mental y anormalidades neurológicas.

Muy rara vez se ha observado un aumento en la prolactina con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea ginecomastia pruebas de funcionamiento tiroideo anormales como disminución de la L-tiroxina (FT₄, T₄, T₃) e incremento de TSH generalmente sin manifestaciones clínicas. También se han presentado alteraciones en el metabolismo óseo que se manifiestan en disminución del calcio plasmático y de 25-H-colecalciferol) lo que conlleva a la osteomalacia; también se han visto incrementados los niveles de colesterol incluyendo el colesterol HDL y los triglicéridos.

Sistema urogenital: Nefritis intersticial insuficiencia cardiaca disfunción renal frecuencia urinaria retención urinaria alteraciones sexuales como impotencia.

Sistema musculosquelético: Se ha observado en muy pocas ocasiones artralgia dolor muscular o calambre.

Tracto respiratorio: Hipersensibilidad pulmonar caracterizada por fiebre disnea neumonitis o neumonía.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Debido a la inducción del sistema enzimático hepático monooxidasa la carbamazepina puede hacer descender el nivel plasmático o disminuir o incluso suprimir la actividad de ciertos medicamentos que son metabolizados por este sistema.

Es posible que la dosificación de ciertos fármacos tengan que ajustarse a las necesidades clínicas como el clobazam clonazepam etosuximida primidona ácido valproico alprazolam corticosteroides como la prednisolona dexametasona ciclosporina digoxina doxiciclina felodipina haloperidol imipramina metadona anticonceptivos orales (se tendrán en cuenta los métodos anticonceptivos alternativos) teofilina anticoagulantes orales (warfarina fenprocumona dicumarol).

Se ha visto que la carbamazepina aumenta o reduce los niveles plasmáticos de la fenitoína y que eleva en raros casos los niveles plasmáticos de la mefenitoína.

Se ha comprobado que algunos medicamentos incrementan los niveles plasmáticos de carbamazepina como la eritromicina troleandomicina posiblemente la josamicina isoniacida verapamilo ditialzem dextropropoxifeno viloxazina posiblemente la desipramina y nicotinamida (en adultos solo a dosis altas).

La asociación de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado y carbamazepina y tranquilizantes mayores (haloperidol tioridazina) por otro pueden aumentar las reacciones neurológicas adversas.

Al igual que otros medicamentos psicoactivos la carbamazepina puede reducir la tolerancia al alcohol por ello es recomendable que el paciente se abstenga de consumir bebidas alcohólicas.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años se ha comprobado que la incidencia de tumores hepáticos era mayor.

En la actualidad se desconoce la significancia de este hallazgo en lo relativo al uso de la carbamazepina en humanos.

Los estudios sobre la mutagenicidad en bacterias y mamíferos han dado resultados negativos.

En los experimentos con ratones ratas y conejos la administración de carbamazepina durante la organogénesis ha dado lugar a un aumento en la mortalidad embrionaria a dosis que causaban toxicidad en las madres (más de 200 mg de peso corporal al día es decir 10 a 20 veces la posología usual en humanos).

Además en las ratas hubo algunos indicios de aborto con 300 mg/kg de peso corporal por día.

Los fetos de ratas próximos a término mostraban retraso de crecimiento también con dosis tóxicas para las madres; no hubo pruebas de un potencial teratogénico en las tres especies de animales ensayadas pero en un estudio efectuado con ratones la carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal al día por vía oral) causó defectos en 1.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% en los testigos; el defecto principal era la dilatación de ventrículos cerebrales.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: 200 a 1,200 mg diarios iniciando con dosis bajas y aumentando paulatinamente la dosificación según sea requerida por el paciente.

Epilepsia: La carbamazepina debe prescribirse siempre que sea posible en régimen monoterápico. El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima. Cuando se administra la carbamazepina a un tratamiento antiepiléptico en curso esto deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta en caso necesario la posología del o de los otros antiepilépticos.

Neuralgia del trigémino: Se incrementa lentamente la posología inicial de 200 a 400 mg al día hasta que se insature la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente reducción gradual de la dosis hasta un nivel de mantenimiento que sea aún suficiente. Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en pacientes ancianos.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día): cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión la carbamazepina se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo, clometiazol y clordiazepóxido). Una vez que se haya remitido el estado agudo puede continuar administrándose carbamazepina en monoterapia.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. Para los niños la dosis deberá reducirse proporcionalmente según la edad y el peso corporal.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg de dos a cuatro veces al día.

Manía y tratamiento de mantenimiento en los trastornos bipolares: Aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda la dosificación se elevará con bastante rapidez en tanto que para la profilaxis de los trastornos bipolares se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de la sobredosificación suelen manifestarse en el sistema nervioso central (SNC) el sistema cardiovascular y el aparato respiratorio.

En el sistema nervioso central: Suele ocurrir depresión del SNC desorientación somnolencia agitación alucinaciones coma visión borrosa balbuceos disartria nistagmo ataxia discinesia; al principio hiperreflexia luego hiporreflexia convulsiones trastornos psicomotores y mioclonía.

En aparato respiratorio: Depresión respiratoria y edema pulmonar.

En sistema cardiovascular: Taquicardia hipotensión a veces hipertensión trastornos de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS síncope en relación con el paro cardiaco.

En tracto gastrointestinal: Se presentan vómitos vaciado gástrico retardado movilidad intestinal reducida.

En función renal: Retención urinaria oliguria o anuria; retención de líquidos intoxicación acuosa debido a un efecto de la carbamazepina al de la hormona antidiurética.

Resultados de laboratorio: Hiponatremia posiblemente acidosis metabólica hiperglucemia aumento de la creatininfosfocinasa muscular.

Tratamiento: No existe un antídoto específico. El tratamiento se guiará al principio por el estado clínico del paciente; hospitalización.

Se medirá el nivel plasmático para confirmar la intoxicación por carbamazepina y averiguar la magnitud de la sobredosis.

Debe realizarse vaciado de estómago lavado gástrico y administrar carbón activado. Tratamiento de apoyo en la unidad de cuidados intensivos con vigilancia de la función cardiaca y corrección del equilibrio electrolítico.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 20 tabletas de 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni la lactancia.

LABORATORIO Y DIRECCION:

IMPORTADORA Y MANUFACTURERA
BRULUART, S.A.
Geranios Núm. 9
Colonia San Francisco Chilpan
54940 Tultitlán, Edo. de México

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :

Reg. Núm. 540M2003, SSA
JEAR-03390701223/R2003/IPPA