DILUCID

DENOMINACION GENERICA:

Lovastatina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Lovastatina ………….. 10.0 y 20.0 mg

Excipiente, cbp ………. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

DILUCID está indicado para la disminución de las concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de las LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas solas. DILUCID reduce el colesterol total y el colesterol de las LDL y aumenta el colesterol de las HDL, por lo que disminuye las relaciones colesterol total/colesterol de HDL y colesterol de LDL/colesterol de HDL.

También para la disminución de las concentraciones elevadas de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas, cuando la hipercolesterolemia es la anormalidad más importante.

DILUCID está indicado también en el tratamiento para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con cardiopatía coronaria.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

DILUCID contiene lovastatina, que es la forma lactona inactiva del hidroxiácido abierto correspondiente, que es un potente inhibidor de la síntesis endógena de colesterol y, por lo tanto, un agente que disminuye el colesterol.

Después de su absorción gastrointestinal, la lovastatina se convierte rápidamente por hidrólisis en el hidroxiácido abierto, el cual es un inhibidor competitivo de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano y limitante de la rapidez en la biosíntesis del colesterol. Como resultado, en los estudios clínicos, DILUCID redujo las concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además, DILUCID aumentó moderadamente el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuyó los triglicéridos del plasma.

La forma activa de la lovastatina es un inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato.

Como esta conversión es un paso temprano de la biosíntesis del colesterol, no es de esperarse que el tratamiento con DILUCID cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA se vuelve a transformar rápidamente en acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosintéticos del organismo.

En los estudios en animales, la lovastatina administrada por vía oral tuvo una gran selectividad por el hígado, en el que alcanzó concentraciones considerablemente mayores que en otros tejidos. La lovastatina sufre una extensa extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, y después es excretada en la bilis. DILUCID ha sido estudiado en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando la dieta sola ha resultado ineficiente. DILUCID fue sumamente eficaz para reducir el colesterol total y el colesterol de las LDL en las formas familiar heterocigótica y no familiar de hipercolesterolemia y en la hiperlipidemia mixta con aumento excesivo de colesterol.

La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis semanas y se ha mantenido al continuar el tratamiento.

Al suspender la administración de DILUCID, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento.

Se ha comprobado que DILUCID es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con diabetes dependiente de la insulina (tipo I) o no dependiente de la insulina (tipo II), no complicada y bien controlada.

Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas en pacientes no diabéticos y no se alteró el control de la glucosa. En los ensayos clínicos, DILUCID, solo o asociado con colestipol, retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.

La lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el β-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA.

Esta inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos β-hidroxiácidos (inhibidores activos) y después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de lovastatina.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con ¹⁴C, 10% de las dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces.

Esta última parte representa los equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. La absorción de lovastatina calculada en relación con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio alrededor de 30% de la dosis oral administrada

Estudios realizados en perros indicaron que la biodisponibilidad del medicamento absorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis.

En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menos de 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidores activos. Más de 95% de la lovastatina y de su metabolito β-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas humanas.

Los estudios en animales demostraron que la lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de la lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el b-hidroxiácido y sus derivados 6-hidroxi-, 6-hidroximetil- y 6-exometilen. Tanto los inhibidores activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas dos a cuatro horas después de la administración de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los 120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis diaria, las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el segundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1.5 veces mayores que las producidas por una dosis única. Cuando la lovastatina fue administrada en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedio aproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró la lovastatina inmediatamente después de una comida estándar de prueba.

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de creatinina de 10 a 30 ml/minuto), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES:

DILUCID está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula, en presencia de enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transminasas séricas y durante el embarazo y la lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos musculares: La lovastatina y otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA ocasionalmente causan miopatía, la cual se manifiesta como dolor muscular o debilidad asociados con aumento franco de la cinasa de la creatina (más de diez veces el límite superior normal). Se ha reportado raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y puede ocurrir en cualquier momento.

En el estudio Extensión de la Evaluación Clínica de la lovastatina, hubo un caso de miopatía en 4,933 pacientes que fueron asignados al azar a tomar 80 mg diarios. Cuando el tratamiento fue interrumpido o se descontinuó en esos pacientes los síntomas musculares y los aumentos de la cinasa de la creatina se resolvieron rápidamente.

El riesgo de miopatía aumenta cuando se emplean concomitantemente ciertos tratamientos.

Miopatía debida a interacciones con otros medicamentos: La incidencia y severidad de la miopatía aumenta con la administración concomitante de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA con medicamentos que pueden causar miopatía, como gemfibrozil y otros fibratos, y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g diario) de niacina (ácido nicotínico).

Además, el riesgo de miopatía puede incrementar con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma. La lovastatina y otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P₄₅₀ (CYP3A4). Los medicamentos que son potentes inhibidores de esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA e incrementar el riesgo de miopatía. Estos medicamentos incluyen ciclosporina, los azoles antifúngicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo nefazodona.

Reduciendo el riesgo de miopatía:

Medidas generales: Se debe advertir a los pacientes que inician terapia con lovastatina sobre el riesgo de miopatía e indicarles que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad musculares inexplicables. Niveles de cinasa de la creatina mayores de 10 veces el límite superior normal en un paciente con síntomas de dolor muscular inexplicables indican miopatía.

El tratamiento con lovastatina debe suspenderse si se diagnostica o sospecha miopatía.

En la mayoría de los casos, cuando los pacientes suspendieron enseguida el tratamiento, se resolvieron los síntomas musculares y los niveles de cinasa de la creatina.

Muchos de los pacientes en que se observó rabdomiólisis tenían una historia clínica complicada.

Algunos presentaban insuficiencia renal preexistente, usualmente a consecuencia de diabetes de larga duración.

En tales pacientes se requiere un ajuste cuidadoso de la dosis. Además, como no se sabe de consecuencias adversas por la suspensión momentánea del tratamiento, la terapia con lovastatina se debe interrumpir pocos días antes de una cirugía mayor o cuando acontezca cualquier condición médica o quirúrgica mayor.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas: Los médicos que consideren tratamiento combinado con lovastatina y cualquier medicamento que interactúe con ella, deben valorar los beneficios y riesgos potenciales, y monitorear cuidadosamente a los pacientes ante cualquier signo o síntoma de dolor muscular, hiperestesia o debilidad, particularmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier periodo en que se aumente la dosis de cualquier medicamento.

En tales situaciones se debe determinar periódicamente los niveles de cinasa de la creatina; sin embargo, tales monitoreos no aseguran que se prevenga la miopatía.

La administración combinada de lovastatina con fibratos o niacina debe evitarse, a menos que el beneficio de una mayor disminución en el nivel de los lípidos sobrepase el riesgo aumentado de la combinación de estos medicamentos. En pequeños estudios de corta duración y monitoreo cuidadoso de pacientes, se ha utilizado la combinación de fibratos o niacina con dosis bajas de lovastatina sin que se observen casos de miopatía.

La adición de esos medicamentos a inhibidores de la HMG-CoA reductasa proporciona pequeñas reducciones adicionales en el colesterol LDL, pero se obtienen reducciones adicionales de los triglicéridos y mayor aumento en el colesterol HDL.

Si se necesita utilizar alguno de esos medicamentos junto con la lovastatina, la experiencia clínica sugiere que el riesgo de miopatía es menor con la niacina que con los fibratos.

En pacientes que toman concomitantemente ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis de lovastatina en general no debe exceder a 20 mg diarios, ya que el riesgo de miopatía aumenta sustancialmente con dosis mayores. No se recomienda el uso concomitante de la lovastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si no hay otra opción al tratamiento corto con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, durante ese tratamiento breve se puede suspender la terapia con lovastatina, ya que no se sabe de consecuencias adversas por interrumpir brevemente la terapia a largo plazo con un agente reductor del colesterol. El uso concomitante de medicamentos que se sabe tienen significantes efectos inhibitorios en la CYP3A4 debe evitarse a menos que los beneficios de la terapia combinada sean mayores que el incremento del riesgo.

Efectos hepáticos: En los ensayos clínicos iniciales, unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de las transaminasas (hasta más del triple del límite superior de los valores normales) tres a doce meses después de iniciar el tratamiento con DILUCID, pero sin ictericia ni ningún otro síntoma o signo. No hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Una biopsia de hígado realizada en uno de esos casos mostró hepatitis focal leve. Algunos de esos pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático anormales antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol. En los casos en que se interrumpió o suspendió la administración del medicamento al aumentar las transaminasas, incluyendo aquel en que se hizo biopsia de hígado, las concentraciones de las transaminasas disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento.

En un estudio de 48 semanas en 8,245 pacientes, la frecuencia de los aumentos marcados en las transaminasas (a más del triple del límite superior de los valores normales), en pruebas sucesivas fue de 0.1% con el placebo, y de 0.1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0.9% con 40 mg diarios y 1.5% con 80 mg diarios.

Se recomienda medir las transaminasas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante éste, en particular en los pacientes que tienen pruebas de funcionamiento hepático anormales y/o consumen mucho alcohol y en pacientes en quienes la dosis se aumenta a 40 mg/día o más.

Si las concentraciones de las transaminasas séricas aumentan hasta más del triple del límite superior de sus valores normales, se debe comparar el riesgo potencial de continuar la administración de DILUCID con los beneficios que se espera obtener.

Se debe repetir la medición de las transaminasas poco tiempo después y si no han disminuido se debe suspender la administración del medicamento.

Como ha sucedido con otros agentes reductores de los lípidos, durante el tratamiento con DILUCID se han observado aumentos moderados (a menos del triple del límite superior de los valores normales) de las transaminasas séricas. Estos aumentos aparecieron poco después de iniciar el tratamiento con DILUCID, generalmente fueron pasajeros, no se acompañaron de ningún síntoma y no hicieron necesario interrumpir el tratamiento.

DILUCID debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para su uso.

Evaluaciones oftalmológicas: En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino aumente al paso del tiempo, como resultado del envejecimiento.

Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de la lovastatina sobre el cristalino humano.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de DILUCID en niños.

Pacientes de edad avanzada: En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de DILUCID fue similar a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En los raros casos de hipercolesterolemia familiar homocigótica, DILUCID fue menos eficaz, debido posiblemente a que estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Al parecer, en estos pacientes homocigóticos es más probable que DILUCID aumente las transaminasas séricas.

Hipertrigliceridemia: DILUCID tiene sólo un efecto moderado para disminuir los triglicéridos, por lo que no está indicado cuando la hipertrigliceridemia es la anormalidad más importante (o sea, en las hiperlipemias de los tipos I, IV y V).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

DILUCID está contraindicado durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico y la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el resultado del tratamiento prolongado de la hipercolesterolemia primaria.

Además, el colesterol y otras sustancias que se forman durante su biosíntesis son compuestos esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y de las membranas celulares. Como los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA disminuyen la biosíntesis de colesterol y posiblemente de otras sustancias que se forman durante este proceso, DILUCID está contraindicado durante el embarazo. Sólo se debe administrar DILUCID a una mujer que pueda embarazarse cuando es muy poco probable que esto ocurra. Si la paciente se embaraza mientras está tomando DILUCID, se debe suspender la administración del medicamento e informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Se han recibido algunos reportes de anomalías congénitas en recién nacidos, cuyas madres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA. En una revisión prospectiva de aproximadamente 100 embarazos de mujeres que recibieron DILUCID u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA estructuralmente relacionado, la incidencia de anormalidades congénitas, de abortos espontáneos y muerte fetal o durante el parto no fue mayor a la incidencia en la población general.

Como la seguridad de la terapia con DILUCID no ha sido establecida en mujeres embarazadas y no implica un aparente beneficio, el tratamiento con DILUCID debe descontinuarse inmediatamente si se detecta que la paciente está embarazada.

No se sabe si DILUCID es excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía, y debido al riesgo de efectos colaterales graves, las madres que estén tomando DILUCID no deben amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

DILUCID es generalmente bien tolerado; la mayor parte de los efectos colaterales observados han sido leves y pasajeros.

En los estudios clínicos controlados, los efectos colaterales (considerados como posible, probable o claramente relacionados con el medicamento) que tuvieron una frecuencia mayor de 1% fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náusea, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgias, erupción cutánea y dolor abdominal.

En los pacientes que recibieron medicamentos testigos activos, la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales fue similar o mayor.

Otros efectos colaterales, que ocurrieron en 0.5 a 1.0% de los pacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño y disgeusia. Ha habido raros casos de miopatía y de rabdomiólisis.

En la extensión de la evaluación clínica de la lovastatina durante 48 semanas en la que se le comparó con un placebo, las reacciones adversas notificadas fueron similares a las de los estudios iniciales y su frecuencia no fue significativamente diferente con DILUCID y con el placebo.

Desde la salida del medicamento al mercado se han observado los siguientes efectos colaterales adicionales: hepatitis, ictericia colestásica, vómito, anorexia, parestesias, neuropatía periférica, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, alopecia, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.

En raros casos se ha observado un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido uno o más de los siguientes trastornos: anafilaxis, edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, prueba de anticuerpos nucleares positiva, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar general.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Gemfibrozil y otros fibratos, dosis reductoras de lípidos de niacina (≥ 1 g/día): Estos medicamentos incrementan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con lovastatina, probablemente porque cuando se administran solos pueden producir miopatía. No hay evidencia que sugiera que estos medicamentos afecten la farmacocinética de la lovastatina.

Interacciones con el CYP3A4: La lovastatina no tiene efecto inhibitorio en la actividad del CYP3A4, por ello no es de esperar que afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Sin embargo, la lovastatina en sí misma es un sustrato para el CYP3A4. Durante la terapia con lovastatina, los potentes inhibidores del CYP3A4 pueden aumentar el riesgo de miopatía al incrementar los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA. Estos inhibidores incluyen ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona.

El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede incrementar los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Los efectos del consumo típico (un vaso de 250 ml diario) son mínimos (incremento del 34% en la actividad plasmática de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa medida según el área bajo la curva de tiempo de concentración) y no tienen relevancia clínica.

Sin embargo, cantidades mayores (más de un litro al día) aumentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA durante la terapia con lovastatina, por lo que debe evitarse.

Derivados cumarínicos: En algunos pacientes que ya están tomando anticoagulantes cumarínicos, la coadministración de lovastatina puede aumentar el tiempo de protrombina. Se recomienda que en los pacientes que toman anticoagulantes se determine el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con lovastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurar de que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de lovastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no estaban tomando anticoagulantes, el tratamiento con lovastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han observado en raros casos aumentos marcados y persistentes de las transaminasas séricas y otras anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático como aumentos de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina. También se han observado aumentos de la cinasa de la creatina en el suero (atribuibles a la fracción no cardiaca de la cinasa de la creatina), que por lo general han sido leves y pasajeros y sólo rara vez considerables.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 180 mg/kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máxima recomendada en seres humanos de 80 mg diarios para una persona de 70 kg de peso).

En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumento significativo (p < 0.05) de la frecuencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosificación de 500 mg/kg/día de lovastatina (aproximadamente 437 veces mayor que la dosificación máxima recomendada en humanos). No se observaron cambios similares en la rata ni en los ratones que recibieron dosificaciones de 20 y 100 mg/kg/día (18 y 90 veces mayores que la dosificación máxima recomendada en humanos, respectivamente).

Además, también aumentó la frecuencia de papilomas de la mucosa gástrica no glandular en los ratones que recibieron 100 y 500 mg/kg/día (90 y 450 veces la dosificación máxima recomendada en humanos, respectivamente), pero no con la dosificación de 20 mg/kg/día. La mucosa glandular no fue afectada (el estómago humano contiene únicamente mucosa glandular). Es importante el hecho de que existe una gran asociación entre ese cambio y la hiperplasia del epitelio escamoso (acantosis) de esa región; la acantosis es un cambio característico observado en la mucosa gástrica no glandular de los roedores tratados con inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y lo más probable es que sea resultado de la inhibición de la reductasa en ese tejido. En el esófago y la unión anorrectal del ratón y de la rata existe un epitelio escamoso similar, pero no se observó ninguna respuesta hiperplásica en esos tejidos en estudios de hasta 21 meses de duración en ratones que recibieron hasta 500 mg/kg/día (450 veces la dosificación máxima recomendada en humanos), ni en ratas que recibieron 180 mg/kg/día (157 veces la dosificación máxima recomendada en humanos) durante 24 meses.

Se observó un aumento estadísticamente significativo (p ≥ 0.05) de la frecuencia espontánea de adenomas pulmonares en ratones hembra que recibieron 500 mg/kg/día; no se encontraron cambios similares en los ratones macho con ninguna de las dosificaciones empleadas, ni en las hembras que recibieron 20 ó 100 mg/kg/día. Como la frecuencia de estos tumores pulmonares estuvo dentro de los límites observados en los grupos testigos en estudios similares, no se sabe si esa alteración tuvo alguna relación con el tratamiento.

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la que se usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígado de rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en una prueba de elución alacalina in vitro con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo de mutación en células V79 de mamífero, un estudio de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino y un estudio de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones no representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.

La lovastatina produjo malformaciones esqueléticas en el feto de rata a la dosificación de 800 mg/kg/día (700 veces mayor que la dosificación máxima recomendada en humanos). En ratones, dosificaciones similares provocaron un aumento de las malformaciones esqueléticas, pero estos cambios individuales estuvieron dentro de los límites espontáneos observados en esa cepa de ratones. En ninguna de las dos especies se observaron cambios inducidos por el medicamento con dosificaciones de hasta 80 mg/kg/día (70 veces la dosificación máxima recomendada en humanos). En conejos no se encontraron malformaciones con dosificaciones de hasta 15 mg/kg/día (que es la mayor dosificación tolerada por esta especie). En los estudios con ratas no se observó ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad y se encontró que la lovastatina era excretada con la leche.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: Antes de iniciar el tratamiento con DILUCID se debe poner al paciente bajo una dieta estándar para reducir el colesterol y se debe continuar esa dieta durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia: La dosificación inicial usual es de 20 mg diarios, administrados en una sola dosis con la cena. Se ha comprobado que las dosis diarias únicas son más eficaces si se administran con la cena que con el desayuno, debido quizá a que la síntesis del colesterol ocurre principalmente durante la noche.

En los pacientes con hipercolesterolemia leve o moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de DILUCID.

Los ajustes de la dosificación, si son necesarios, se deben hacer a intervalos de no menos de cuatro semanas, hasta un máximo de 80 mg diarios, administrados en una sola dosis (con la cena) o en dos dosis (con el desayuno y la cena).

La distribución de la dosis diaria en dos tomas tiende a ser un poco más eficaz que en una sola toma al día.

Se debe reducir la dosificación de DILUCID si la concentración de colesterol de LDL disminuye hasta menos de 75 mg/dl (1.94 mmol/lt.) o la concentración de colesterol total en el plasma disminuye hasta menos de 140 mg/dl (3.6 mmol/lt.).

Aterosclerosis coronaria: En los ensayos sobre aterosclerosis coronaria con DILUCID solo o con tratamiento concomitante, las dosificaciones empleadas fueron de 20 a 80 mg diarios, en una o en dos dosis.

En los dos ensayos con DILUCID solo, se redujo la dosificación si el colesterol total del plasma disminuía hasta menos de 110 mg/dl (2.85 mmol/lt.) o si el colesterol de LDL disminuía hasta menos de 80 mg/dl (2.1 mmol/lt.).

Tratamiento concomitante: DILUCID es eficaz solo o en combinación con secuestradores de ácidos biliares.

En pacientes que estén recibiendo al mismo tiempo que DILUCID y ciclosporina, fibratos o niacina, la dosificación máxima recomendada de DILUCID generalmente no debe exceder de 20 mg diarios.

Insuficiencia renal: Como DILUCID no es excretado por vía renal en proporción significativa, no debe ser necesario modificar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de creatinina < 30 ml/minuto), las dosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Hasta que no se obtenga más experiencia, no se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de DILUCID. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función hepática.

Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables.

Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron ningún trastorno de importancia clínica.

Se han notificado unos cuantos casos de sobredosificación accidental; ninguno de estos pacientes presentó síntomas específicos y todos se recuperaron sin secuelas.

La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.

PRESENTACIONES:

Caja con 10,14, 20, 30 y 50 tabletas de 10 y 20 mg en envase de burbuja para venta al público.

Caja con frasco con 10, 14, 20, 30 y 50 tabletas de 10 y 20 mg para venta al público.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Manténgase a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCION:

No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

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