GI Bruluagsa

DENOMINACION GENERICA:

Amoxicilina trihidratada y clavulanato de potasio.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Amoxicilina trihidratada
   equivalente a ……………. 500 mg
   de amoxicilina base

Clavulanato de potasio
   equivalente a ……………. 125 mg
   de ácido clavulánico

Excipiente, cbp ……………. 1 tableta

Cada 5 ml de suspensión contienen:

Amoxicilina trihidratada
   equivalente a …………… 250 mg
   de amoxicilina base

Clavulanato de potasio
   equivalente a …………… 62.5 mg
   de clavulanato base

Vehículo, cbp ……………… 5 ml

Cada 5 ml de suspensión contienen:

Amoxicilina trihidratada
   equivalente a …………… 125 mg
   de amoxicilina base

Clavulanato de potasio
   equivalente a …………… 31.25 mg
   de clavulanato base

Vehículo, cbp ……………… 5 ml

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

La combinación de amoxicilina más clavulanato origina un antibiótico de amplio espectro contra los patógenos más comúnmente encontrados en la práctica general, así como en la hospitalaria.

La acción del clavulanato amplió el espectro de la amoxicilina al incluir muchas cepas resistentes a penicilina. Esta mezcla de antibióticos es recomendable en las infecciones bacterianas más comunes como:

Infecciones del tracto respiratorio superior:

• Amigdalitis.
• Faringitis.
• Sinusitis.
• Otitis media.

Infecciones del tracto respiratorio inferior:

• Bronquitis aguda y crónica.
• Neumonía lobar y bronconeumonía.

Infecciones del tracto urinario:

• Cistitis.
• Uretritis (gonocócica).
• Pielonefritis.

Otras infecciones:

• Infecciones de la piel y tejidos blandos.
• Sepsis intraabdominal.
• Osteomielitis.

Así como en cualquier infección producida por gérmenes susceptibles al medicamento como los que se indican:

Grampositivos:

• Aerobios: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans, Listeria monocytigenes, Nocardia asteroides.
• Anaerobios: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus.

Gramnegativos:

• Aerobios: Haemophilus influenzae (incluyendo cepas resistentes a ampicilina y amoxicilina), Haemophilus ducreyi, Escherichia coli (incluyendo cepas resistentes a ampicilina y amoxicilina), Proteus mirabilis, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Gardnerella vaginalis, Moraxella catarrhalis, Kleibsiella pneumoniae, Salmonella spp., Salmonella typhi, Pseudomonas spp., Pseudomonas cepacia.
• Anaerobios: Bacteroides spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides thetariotaomicron.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia: La mezcla de amoxicilina trihidratada-clavulanato de potasio es una combinación de antibióticos que consiste en un derivado de las penicilinas y un inhibidor de la β-lactamasa que incrementa la actividad antibacteriana de los antibióticos β-lactámicos y su espectro.

La amoxicilina es un fármaco semisintético derivado de la ampicilina. Es un antibiótico de mayor espectro que la penicilina G y pertenece al grupo de las penicilinas. Estos antibióticos son fundamentalmente bactericidas a concentraciones terapéuticas. Su espectro antibiótico incluye bacterias grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, es altamente sensible a las β-lactamasas de las bacterias.

El clavulanato de potasio es similar en todas sus propiedades al ácido clavulánico, ambos son inhibidores de las β-lactamasas que se obtienen del Streptomyces clavuligerus. Estos fármacos han demostrado repetidamente su propiedad de inhibir las betalactamasas de los estafilococos y de otras β-lactamasas que son producidas por los microorganismos gramnegativos.

El ácido clavulánico inhibe a las β-lactamasas tipo Richmond II, III, IV, y V, pero tiene muy poca actividad contra lactamasas I β. El ácido clavulánico inhibe a las lactamasas producidas por B. catarrhalis y B. fragilis. Cuando este fármaco se combina con antibióticos β-lactámicos, la actividad de estos antibióticos se incrementa contra organismos productores de β-lactamasa. La amoxicilina es susceptible a la degradación por las β-lactamasas tipo Richmond II-V, y actúa sinérgicamente con el ácido clavulánico en contra de los organismos que producen estas enzimas. El ácido clavulánico a las dosis administradas posee muy poca actividad antibacteriana.

La amoxicilina inhibe la síntesis de la pared celular de bacterias susceptibles. El evento terminal de la síntesis de la pared celular es la formación de uniones cruzadas de unidades de peptidoglicano mediante una reacción de transpeptidación. Las penicilinas se unen al sitio activo de esta enzima y previenen la formación de las uniones cruzadas y, por lo tanto, de la pared celular. Asimismo, se ha reportado que las penicilinas activan un sistema autolítico endógeno que inicia la lisis celular y la muerte de algunas bacterias. La amoxicilina es similar a la ampicilina en su acción bactericida en contra de organismos susceptibles durante el estado de multiplicación.

El ácido clavulánico o el clavulanato de potasio y la amoxicilina se han combinado debido a lo antes señalado y a que poseen un perfil farmacocinético semejante. Las cepas de bacterias que son sensibles a la amoxicilina no son más susceptibles a la combinación. Sin embargó, numerosos organismos productores de β-lactamasa son más sensibles a la amoxicilina cuando ésta se combina con ácido clavulánico. La susceptibilidad de amoxicilina se incrementa a cepas como S. aureus, Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis), B. catarrhalis, H. ducreyi, H. influenzae resistente a la amoxicilina, N. gonorrhoeae, y Bacteroides fragilis.

La concentración mínima inhibitoria de la amoxicilina para organismos grampositivos y negativos se puede disminuir hasta 50 a 100 veces con la combinación con ácido clavulánico.

Farmacocinética: La combinación del ácido clavulánico y de la amoxicilina no afecta la absorción de ambos fármacos y no existen interacciones en la farmacocinética entre estos dos fármacos cuando se administran en combinación. Sin embargo, la adición del ácido clavulánico disminuye la inactivación de amoxicilina por lactamasas fecales.

La amoxicilina y el ácido clavulánico se absorben casi completamente por VO con una biodisponibilidad de 89 a 95%. La ingestión de alimentos no modifica significativamente la absorción de estos fármacos.

Los niveles plasmáticos máximos de amoxicilina y ácido clavulánico se alcanzan en aproximadamente 1 a 2 horas después de su administración oral. De hecho, las concentraciones máximas para el ácido clavulánico varían entre 40 a 120 minutos, mientras que con ampicilina éstas se alcanzan entre 60 a 90 minutos.

Dosis únicas de amoxicilina 500 mg y de ácido clavulánico de 125 mg han originado concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 7.1 y 3.1 mg/ml. El área bajo la curva de 0 a t de 24 horas reportada en la literatura para un dosis múltiple (cada 8 horas) de 500 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico fue de 53.4 mg/h/ml para la amoxicilina y de 15.7 mg/h/ml para el clavulanato de potasio y es similar para el ácido clavulánico.

La amoxicilina se une en 15 a 25% a las proteínas plasmáticas, mientras que el ácido clavulánico en 25%. El volumen aparente de distribución de la amoxicilina varía entre 0.26 a 0.3 lt./kg, siendo un poco mayor la del ácido clavulánico. La distribución de la amoxicilina y el ácido clavulánico es amplia en tejidos y secreciones, incluidos orina y líquido prostático; sin embargo, la amoxicilina no atraviesa en concentraciones terapéuticas al sistema nervioso central, excepto cuando existe inflamación de meninges. Por otro lado, el ácido clavulánico atraviesa al sistema nervioso central en casi 8% de las concentraciones plasmáticas, aun sin inflamación meníngea.

La amoxicilina se elimina por la orina y por las heces sin cambios metabólicos. La eliminación renal de la amoxicilina es de 50 a 70%, mientras que en el caso del ácido clavulánico es de 25 a 40%. La eliminación de la amoxicilina es principalmente por secreción tubular. También se elimina por vía biliar, especialmente cuando se administran dosis altas de amoxicilina. La amoxicilina se puede eliminar a través de la leche, aunque las concentraciones plasmáticas en el lactante son bajas, mientras que no se han detectado niveles de ácido clavulánico en la leche. El ácido clavulánico se metaboliza de manera muy importante en el hígado.

La vida media de eliminación de la amoxicilina y del ácido clavulánico se ha reportado que es de alrededor de una hora para ambos fármacos. En pacientes voluntarios sanos mexicanos que recibieron por VO en tabletas 500 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato de potasio, la C_máx., de la amoxicilina en esta combinación de antibióticos es de alrededor de 7.0 µg/ml y su T_máx., es de 1.7 horas, con una vida media de 1.2 horas, mientras que en el caso del clavulanato de potasio fue de 2 µg/ml y su T_máx., fue de 1.3 horas, con una vida media de 0.90 horas. Esta combinación es bioequivalente con el producto innovador.

La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es el mayor avance en la terapia antibiótica destinada a tratar infecciones causadas por las bacterias mencionadas anteriormente; así como también para aquellas infecciones debidas a microorganismos no productores de β-lactamasa.

La amoxicilina y el ácido clavulánico es una mezcla compuesta de amoxicilina trihidratada y la sal potásica del ácido clavulánico. En esta combinación, el ácido clavulánico se anticipa al mecanismo de defensa bacteriano con un bloqueo irreversible de la enzima β-lactamasa, lo cual convierte a los microorganismos en sensibles al rápido efecto de la amoxicilina.

El clavulanato por sí solo tiene poca actividad antibacteriana.

De la farmacocinética, sabemos que la amoxicilina es estable en el ácido gástrico y los alimentos no interfieren en la absorción del antibiótico; entre 75 y 90% de la dosis oral es absorbida por el tracto gastrointestinal.

Una dosis de 500 mg presenta un nivel sérico de 6 a 8 mg/ml después de una o dos horas. Esto se debe a que aproximadamente 20% de la amoxicilina circulante está ligada a proteínas plasmáticas.

Como en otras penicilinas, la amoxicilina se distribuye en primer término en el líquido extracelular; altas concentraciones son encontradas en bilis y orina. No llega a cerebro ni a líquido cefalorraquídeo a menos que se encuentren inflamadas las meninges.

La amoxicilina es rápidamente eliminada, primero por el túbulo renal; el probenecid (bloquea la secreción de la amoxicilina y el ácido clavulánico en el túbulo renal) alarga el tiempo de excreción.

En promedio 10% de amoxicilina y clavulanato es eliminado por filtración glomerular y 90% por secreción tubular. La vida media es prolongada en pacientes con daño renal (por ejemplo, 8 a 16 horas en pacientes anúricos), y es necesario un ajuste a la dosis o en el intervalo de administración.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a las penicilinas en general, y en particular a la amoxicilina y al clavulanato de potasio o al ácido clavulánico. Historia de ictericia colestática o disfunción hepática inducida por la amoxicilina o la combinación de amoxicilina-clavulanato de potasio o bien amoxicilina-ácido clavulánico. También se recomienda no administrar en pacientes con una depuración de creatinina de menos de 30 ml/minuto.

PRECAUCIONES GENERALES:

Durante una terapia prolongada con este tipo de fármacos, es recomendable realizar estudios periódicos de la función renal, hepática y biometría hemática.

Se debe tener precaución en su administración en caso de infecciones por mononucleosis, ya que se incrementa el riesgo de erupciones cutáneas. Se debe tener en mente la posibilidad de infecciones micóticas o bacterianas (generadas por Pseudomonas o Candida) o por el Clostridium difficile que puede producir colitis pseudomembranosa.

Si una infección de este tipo se presenta, se debe suspender la terapia y/o establecer una terapia apropiada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La amoxicilina no atraviesa adecuadamente la barrera placentaria y se excreta en cantidades mínimas por la leche materna. Asimismo, no se alcanzan concentraciones detectables en la leche materna del ácido clavulánico o del clavulanato de potasio después de su administración, por lo que se puede utilizar durante la lactancia. Hasta ahora no se conocen efectos teratogénicos con estos principios activos en el humano, por lo que es posible su administración durante el embarazo, siempre y cuando exista una indicación justificada en el beneficio-riesgo, sin embargo, se recomienda que la paciente sea vigilada médicamente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los efectos secundarios más frecuentes son la náusea, el vómito y la diarrea. Se pueden presentar alteraciones de la función hepática, alteraciones hematológicas, fiebre medicamentosa, nefritis intersticial aguda y otras manifestaciones alérgicas; muy raras son las reacciones anafilácticas, inclusive shock, aunque la anafilaxia es poco frecuente, ésta suele presentarse principalmente con el uso de la terapia parenteral. Asimismo, se pueden presentar reacciones biológicas como la colitis pseudomembranosa (diarrea grave persistente), que será una indicación para suspender el medicamento e iniciar un tratamiento adecuado. A nivel hepático se han reportado ocasionalmente datos de disfunción que incluyen un incremento en las transaminasas séricas, bilirrubinas y/o fosfatasa alcalina. Los hallazgos histológicos han consistido predominantemente en cambios colestásicos, hepatocelulares o una mezcla de ambos.

También se ha observado con la combinación de estos medicamentos reacciones hematológicas como leucopenia, neutropenia y trombocitosis. Asimismo, el tiempo de protrombina se incrementa en pacientes que reciben amoxicilina-clavulanato conjuntamente con terapia anticoagulante. En el caso de que se presenten reacciones hematológicas, se sugiere suspender la administración de la amoxicilina-clavulanato.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

La administración conjunta de acenocumarol con amoxicilina incrementa el tiempo de protrombina y el INR. El caolín disminuye su absorción y con ello la biodisponibilidad de la amoxicilina, la administración de amoxicilina puede disminuir en forma pasajera los niveles plasmáticos de estrógenos y progestágenos, por lo tanto, puede reducir la protección contra el embarazo en pacientes que están bajo tratamientos anovulatorios. Este efecto es debido a una disminución del ciclo entero hepático que mantienen estas hormonas. El uso conjunto con alopurinol o hiperuricemiantes pueden predisponer a la presencia de erupciones cutáneas.

La administración simultánea de alopurinol y la ampicilina incrementa sustancialmente la incidencia de exantemas en pacientes que reciben ambos medicamentos. Las soluciones de glucosa y fructuosa no son adecuadas para la dilución de ampicilina por vía IV. La administración simultánea de alimentos reduce la absorción de ampicilina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Puede presentarse aumento reversible de los valores hepáticos como TGP, TGO y fosfatasas alcalinas, se han observado modificaciones del perfil hemático, especialmente en tratamientos prolongados a dosis elevadas. Asimismo, el uso prolongado de algunas penicilinas se asocia con resultados falso-positivos de reacciones de proteína en orina (pseudoproteinuria), con ciertos métodos empleados (por ejemplo, prueba de calentamiento de ácido sulfosalicilico, prueba del ácido acético, reacción de Biuret, prueba del ácido nítrico). Debe distinguirse de la verdadera proteinuria que puede seguir al uso de otras penicilinas.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No existen hasta la fecha indicios de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis o alteraciones de la fertilidad.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Oral.

Tabletas:

• Adultos: Una tableta cada 8 horas por 7 a 10 días de tratamiento.
• Niños: La administración depende del peso corporal.

Suspensión:

• Suspensión 250 mg/5 ml: 8 a 12 años, 250 mg/5 ml (una cucharadita) cada 8 horas por 7 a 10 días de tratamiento.
• Suspensión 125 mg/2.5 ml: 5 a 7 años, 125 mg/2.5 ml (media cucharadita) cada 8 horas por 7 a 10 días de tratamiento.

En niños menores de 5 años, la dosificación debe realizarse de acuerdo con su peso corporal.

Suspensión 125 mg/5 ml, se recomienda administrar de la siguiente manera:

• 14 kg, 4 ml cada 8 horas, por 7 a 10 días.
• 13 kg, 3.5 ml cada 8 horas, por 7 a 10 días.
• 11 a 12 kg, 3.0 ml cada 8 horas, por 7 a 10 días.
• 9 a 10 kg, 2.5 ml cada 8 horas, por 7 a 10 días.
• 7 a 8 kg, 2.0 ml cada 8 horas, por 7 a 10 días.
• 5 a 6 kg, 1.5 ml cada 8 horas, por 7 a 10 días.

La dosis ponderal es de 20 mg/kg/día en base a la amoxicilina, en dosis divididas cada 8 horas.

En otitis media, sinusitis e infecciones del tracto respiratorio, se recomiendan 40 mg/kg/día en base a la amoxicilina, en dosis divididas cada 8 horas.

La duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección y de la respuesta clínica.

La combinación de amoxicilina-clavulanato debe administrarse junto con los alimentos. En infecciones graves, la terapia puede iniciarse IV y continuar con las presentaciones orales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Una sobredosis producirá muy altas concentraciones en la orina, sobre todo después de la administración parenteral.

Es improbable que se originen problemas si se preserva una ingestión de líquidos y una diuresís adecuada; sin embargo, existe la posibilidad de cristaluria.

Tal vez sea necesario tomar medidas más específicas en pacientes con insuficiencia renal; el antibiótico puede eliminarse mediante hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

CLAVIPEN Tabletas: Caja con frasco con 10, 12, 15, 16, 20 y 30 tabletas.

CLAVIPEN Suspensión: Frasco con polvo para reconstituir a 60 y 90 ml de suspensión con 125 mg + 31.25 mg/5 ml y 60, 90 y 75 ml de suspensión de 250 mg + 62.5 mg/5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Tabletas: Se debe conservar el medicamento en un lugar fresco, dentro del empaque original.

Suspensión: Consérvese el frasco bien tapado, a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Hecha la mezcla, el producto se conserva hasta 7 días en refrigeración 2 a 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Léase instructivo. Consérvese a temperatura ambiente no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del envase. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

LABORATORIO Y DIRECCION:

BRULUAGSA, S.A. de C.V.
Calle 18 Lote 10, Manzana 23
2a Sección Parque Industrial
50450 Atlacomulco, Edo. de México
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :

Regs. Núms. 480M2001 y 029M2002, SSA
FEAR-07330022090059/RM2007 y DEAR-033612001/RM2003/IPPA