Inedit

DENOMINACION GENERICA:

Cefadroxilo.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene

Cefadroxilo monohidratado
   equivalente a ………… 250 ó 500 mg
   de cefadroxilo

Excipiente, cbp …………. 1 cápsula

Hecha la mezcla cada 100 ml de suspensión contienen:

Cefadroxilo monohidratado
   equivalente a ………… 2.5, 5.0 y 10.0 g
   de cefadroxilo

Vehículo, cbp …………… 100 ml

Cada 5 ml contienen:

Cefadroxilo monohidratado
   equivalente a ………… 125, 250 y 500 mg
   de cefadroxilo

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

INEDIT es un antibiótico semisintético cefalosporínico para administración oral; está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones debidas a microorganismos sensibles:

• Infecciones respiratorias altas y bajas.
• Infecciones de piel y tejidos blandos.
• Infecciones del tracto genitourinario.
• Otras infecciones: osteomielitis y artritis séptica.

Las pruebas de sensibilidad deberán realizarse en cultivos al inicio y durante la terapia.

Cefadroxilo es una cefalosporina de primera generación que es un derivado para-hidroxi de cefalexina, y se utiliza en forma semejante en el tratamiento de infecciones leves y susceptibles. Se da por vía oral, y las dosis se expresan en términos de la sustancia anhidra 1.04 g del monohidrato de cefadroxilo es aproximadamente equivalente a 1 g de cefadroxilo anhidro. La dosis generalmente del adulto es 1 a 2 g diarios como sola dosis o en dos dosis divididas. Las dosis siguientes se utilizan en niños: 500 mg dos veces al día para mayores 6 años de la edad, 250 mg dos veces al día para los de 1 a 6 años, y 25 mg/kg diarios en dosis divididas para los niños menores de 1 año.

En casos de insuficiencia renal, después de una dosis de carga inicial de 0.5 a 1 g, la dosificación del cefadroxilo se debe ajustar en pacientes con insuficiencia o falla renal según la depuración de creatinina como sigue:

• 26 a 50 ml/minuto: 0.5 a 1 g dos veces al día.
• 11 a 25 ml/minuto: 0.5 a 1 g una vez al día.
• 10 ml/minuto o menos: 0.5 a 1 g cada 36 horas.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Las cefalosporinas de primera generación son generalmente activas in vitro contra cocos grampositivos incluyendo productores y no productores de penicilinasas Staphylococcus aureus y S. epidermidis; Streptococcus pyogenes (Streptococcos β-hemoliticos del grupo A); S. agalactiae (Streptococcos grupo B); y S. pneumoniae. Las cefalosporinas de primera generación han limitado su actividad contra bacterias gramnegativas, aunque algunas cepas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y de Shigella se pueden inhibir in vitro por estas drogas. Las cefalosporinas de primera generación son inactivas contra Enterococcus, incluyendo el Enterococcus faecalis (antes S. faecalis), estafilococos oxacilin-resistentes (conocidos antes como estafilococos meticilin-resistentes), Bacteroides fragilis, Listeria monocytogenes, Citrobacter, enterobacterias, Proteus con excepción de Mirabilis, Providencia, Pseudomonas, y Serratia.

Las cepas susceptibles de S. pneumoniae, S. aureus y S. pyogenes o S. agalactiae. Son inhibidas generalmente in vitro por concentraciones de cefazolin de 0.1 a 1 mcg/ml o concentraciones de cefradina o cefalexina de 0.1 a 12 mcg/ml. S. epidermitis puede ser inhibido in vitro por concentraciones de cefazolina de 0.1 a 12.5 mcg/ml, aunque algunas cepas requieren concentraciones mayores de 32 mcg/ml para la inhibición in vitro. Las cepas susceptibles de K. pneumoniae, E. coli, del K., o P. mirabilis son inhibidas generalmente in vitro por concentraciones de cefazolina o del cefradina de 0.8 a 12.5 mcg/ml.

INEDIT se absorbe rápidamente después de administrarse oralmente. A dosis única de 500 y 1,000 mg alcanza concentraciones máximas en suero aproximadamente de 16 y 28 mcg/ml respectivamente. Se obtienen niveles detectables hasta 12 horas después de administrarse. Las características en la absorción no son diferentes entre los individuos en ayunas y quienes no se encuentran en ayuno. Más de 90% del medicamento es excretado sin cambios por orina dentro de las 24 horas. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 horas. Las concentraciones máximas en orina son aproximadamente 1,800 mcg/ml durante el periodo siguiente a una dosis oral única de 500 mg. Un incremento en la dosis generalmente produce un aumento proporcional en orina. La concentración de antibiótico en orina después de la administración de 1 g produce niveles superiores a las CIMS para la mayoría de la flora patógena susceptible en orina durante 20 a 22 horas.

CONTRAINDICACIONES:

INEDIT está contraindicado en pacientes con conocida alergia al grupo de antibióticos cefalosporínicos o a cualquier otro componente de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES:

INEDIT debe usarse con precaución en presencia de disfunción renal (ver Dosis y vía de administración para lineamiento de dosis). Para aquellos pacientes que presentan disfunción renal o sospecha de la misma se debe realizar una cuidadosa observación clínica así como estudios de laboratorio antes y durante la terapia. El uso prolongado de INEDIT puede ocasionar el crecimiento de organismos no sensibles. Es esencial la cuidadosa observación del paciente si ocurre una sobre infección durante el tratamiento y se deberán tomar las medidas pertinentes. Se han reportado en algunos pacientes pruebas directas de Coombs positivas durante el tratamiento con cefalosporinas; asimismo en pacientes en estudios hematológicos y pruebas cruzadas durante transfusiones sanguíneas se ha reportado prueba de Coombs positiva al determinarse las pruebas de antiglobulinas. La prueba de Coombs puede ser positiva en los neonatos cuyas madres recibieron cefalosporinas antes del parto; se debe reconocer que un Coomb positivo se puede deber a la administración de cefalosporinas. INEDIT debe ser prescrito con cuidado en individuos con padecimientos gastrointestinales especialmente colitis Los efectos nocivos más comunes de cefadroxilo y otras cefalosporinas orales son generalmente disturbios y reacciones gastrointestinales de hipersensibilidad. Se ha reportado colitis pseudomembranosa.

Advertencias: Antes de iniciar la administración de INEDIT deberá realizarse cuidadosamente una historia clínica para determinar si el paciente ha presentado reacciones de hipersensibilidad al cefadroxilo penicilinas, a otras cefalosporinas o a otras drogas. Si este producto se administra a pacientes sensibles a la penicilina se debe tener mucho cuidado debido a que una reacción de hipersensibilidad cruzada con antibióticos β-lactámicos ha sido ampliamente documentada lo cual puede ocurrir hasta en 10% en los pacientes alérgicos a la penicilina. Si una reacción alérgica sucediera se debe descontinuar el medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad aguda deberán tratarse con carácter de emergencia. Se han reportado casos de colitis pseudomembranosa con el uso de cefalosporinas (y otros antibióticos de amplio espectro) las que varían de moderadas a muy graves. Sin embargo es importante considerar su diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea durante el uso del antibiótico. Una vez establecido el diagnóstico deben iniciarse las medidas terapéuticas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

INEDIT (cefadroxilo) esta clasificado como sustancia nivel 0, que significa que es una sustancia con seguridad demostrada para la lactancia y el lactante Producto seguro compatible con la lactancia por haber información publicada, suficiente en la literatura científica. Puede tomarse con amplio margen de seguridad. Se han realizado estudios de reproducción en ratas y ratones administrando hasta 11 veces la dosis empleada en humanos. Estos no han revelado alteraciones en la fertilidad como daño al feto debido al uso de cefadroxilo. Sin embargo no se han realizado estudios clínicos bien controlados en la mujer embarazada. Debido a que los estudios en animales no siempre reproducen la respuesta en humanos el medicamento deberá emplearse durante el embarazo solamente si es claramente necesario.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Pueden aparecer durante el tratamiento síntomas de colitis pseudomembranosa. Se han reportado raramente náusea vómito y dispepsia. La administración con alimentos disminuye la náusea y no altera la absorción de cefadroxilo. También puede ocurrir diarrea. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente para que cualquier efecto o manifestación anormal al medicamento pueda ser detectada. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad debe ser suspendido y el paciente tratado con agentes como epinefrina y otras aminas antihistamínicos o corticosteroides.

De manera común a otras cefalosporinas se han observado reacciones alérgicas en forma de prurito urticaria y angioedema; estas reacciones usualmente desaparecen al descontinuar el medicamento. Se ha reportado muy raramente síndrome de Stevens-Johnson eritema multiforme enfermedad del suero y anafilaxis. Otras reacciones incluyen prurito moniliasis vaginitis elevaciones moderadas de transaminasas en suero. Durante la experiencia posmercadeo se han reportado disfunción hepática y colestasis. Los reportes de daño hepático idiosincrático se han presentado en raras ocasiones. Debido a lo esporádico de estos reportes no existe una relación causal entre el daño y el medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Colestiramina enlaza con el cefadroxilo y cefalexina en el intestino, lo cual demora su absorción. La importancia de esto es probablemente pequeña. En la evidencia clínica los niveles máximos del suero de una dosis oral 500 mg de cefadroxilo fue reducida y retrasada en 4 sujetos cuando fue tomada con 10 g de colestiramina, pero la cantidad total absorbida no fue afectada. Los resultados similares fueron encontrados en un estudio que implicaba cefalexina y colestiramina. 2 El mecanismo colestiramina es una resina de intercambio iónico, que enlaza con estas dos cefalosporinas en el intestino. Esto previene la absorción temprana y rápida del antibacteriano. Pero cuando el complejo de colestiramina/cefalosporina pasa por el tracto gastrointestinal, el antibacteriano es liberado progresivamente y finalmente todo de ello llega a ser disponible para la absorción. La información directa de la importancia y del manejo parece ser limitada a los estudios citados. La importancia clínica es incierta, pero como la cantidad total de antibacteriano absorbida no se reduce, esta interacción es probablemente de poca importancia. Se necesita la información sobre otras cefalosporinas.

Cefadroxilo es una cefalosporina semisintética destinada para la administración oral. Cuando 500 mg de la droga son administrados por esta vía en voluntarios, con la función renal normal, los parámetros farmacocinéticos siguientes se obtienen: K_a = 1.265 h^−1; C_máx. = 10.073 μg/ml; T_máx. = 1.139 h; K_e = 0.592 h^− y TIEMPO de retraso = 0.252. La administración común de esta droga con colestiramina causa interferencia en el proceso que se manifiesta principalmente en un aumento estadístico significativo en el tiempo de retraso, aunque la biodisponibilidad de la absorción del resto de la droga es inalterado.

Los niveles séricos de muchas cefalosporinas son incrementados por el probenecid. Esto puede aumentar posiblemente el riesgo del nefrotoxicidad con algunas cefalosporinas tales como cefaloridina y cefalotina. La evidencia clínica en diez sujetos sanos dándoles una sola dosis oral 500 mg de cefradine o de cefaclor desarrolló concentraciones antibacterianas con un incremento en el plasma cuando probenecid fue administrado (dosis 500 mg tomadas 25, 13 y 2 horas antes del antibacteriano). Los niveles máximos del suero del antibacteriano fueron más que duplicados. Resultados similares fueron obtenidos en otro estudio en sujetos sanos administrándoles cefradina por vía oral o intramuscular. Las cefalosporinas siguientes interactúan con el probenecid en forma similar, pero no idéntica. El retrato general es que su espacio libre se reduce, sus niveles séricos se incrementan y a veces sus vidas medias se prolongan. En una revisión  identificó la interacción con el cefadroxilo cefazedone, efmenoxime, cefonicid, cefotaxima, cefradine, y cefaclor, y otros estudios han reportado una interacción con cefalotina, cefoxitina de cefacetrile, cefazolin cefalexina, cefamandol, cefmetazole cefprozil, ceftizoxime, cefuroxima, cefaloglicina cefaloridina.

Se ha reportado que el probenecid no tiene ningún efecto significativo en la farmacocinética del ceforanide, ceftazidima, ceftriaxona y latamoxef. El mecanismo del probenecid inhibe la excreción de la mayoría de las cefalosporinas por los túbulos del riñón con éxito compitiendo para los mecanismos excretorios. Una explicación más completa de este mecanismo se precisa en interacciones de la excreción de la droga. Así la cefalosporina se conserva en el cuerpo y sus niveles séricos se incrementan. El grado del incremento no se puede considerar siempre completamente por este mecanismo solamente y se sugiere que un cierto cambio en la distribución del tejido fino puede a veces tener una pieza a jugar. Los niveles séricos de muchas (pero no todas) las cefalosporinas serán más altos si se da el probenecid, pero no hay precauciones especiales necesarias. La interacción se ha utilizado clínicamente. Los niveles elevados del suero de algunas cefalosporinas, cefaloridine y cefalotin particularmente, pudieron aumentar posiblemente el riesgo del nefrotoxicidad.

Los efectos del probenecid en los parámetros farmacocinéticos del cefadroxilo administrados en una sola dosis de 500 mg fueron estudiados. Los niveles del suero y de la orina del antibiótico fueron determinados por un método microbiológico de difusión de placa. El antibiótico sigue un modelo del solo compartimiento. El período del cefadroxilo en suero tiene un valor medio de h 1.13, levantándose a h 1.63 cuando el antibiótico se asocia al probenecid. El volumen evidente de la distribución sigue sin modificarse con un valor cerca de 23 lt. El tiempo de retraso es 0.25 h en ausencia del probenecid, levantándose a 1.029 h en la presencia del agente del uricosúrico.

La farmacocinética del diclofenaco 100 mg diarios no fue afectada por el cefadroxilo 2 g (8 pacientes) o doxiciclina 100 mg diarios por una semana. Ninguna precaución especiales es necesaria mientras se toma cualquiera de estas drogas y diclofenaco. Un estudio farmacocinético en 8 pacientes que habían experimentado colecistectomía y que tenía una sonda T drenando en el conducto biliar común, se encontró que el diclofenaco 50 mg cada 12 horas aumentó la excreción de ceftriaxona intravenoso 2 g en la bilis alrededor de cuatro veces y dividió la excreción urinaria. La importancia clínica de esto es incierta, pero probablemente pequeña.

Dos estudios doble ciego, cruzados con selección al azar y uno de selección al azar, cruzado fue realizado para documentar interacciones posibles de droga-droga entre los antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio, 10 ml/dosis para 10 dosis), las drogas antimuscarinicas (pirenzepina 50 mg por dosis para 4 dosis), y bolqueadores H₂ (ranitidina, 150 mg por dosis para 3 dosis) amoxicilina (1.000 mg), cefalexina (1.000 mg), doxiciclinea (200 mg), y amoxicilina-clavulanato (625 mg). Diez voluntarios sanos participaron en cada estudio. Las concentraciones en suero y orina fueron medidas por prueba biológica, y los parámetros farmacocineticos fueron calculados por el modelo uno o de dos-compartimientos (la estadística fue determinada por la prueba de Wilcoxon).

El antiácido, pirenzepina, y ranitidina no tenían ninguna influencia en la biodisponibilidad de la amoxicilina, cefalexina, y de amoxicilina-clavulanato. Solamente las diferencias pequeñas se podrían observar en los parámetros farmacocinéticos, pero no son de importancia terapéutica. Sin embargo, el antiácido causó (P menos de 0.01) una reducción significativa en la absorción gastrointestinal de doxiciclina (área debajo de la curva de concentración-tiempo, 38.6 ± 22.7 mg·h/lt., ayunando; 6.0 ± 3.2 mg·h/lt., con el antiácido), dando por resultado niveles subterapéuticos de la doxiciclina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han reportado en algunos pacientes pruebas directas de Coombs positivas durante el tratamiento con cefalosporinas; asimismo en pacientes en estudios hematológicos y pruebas cruzadas durante transfusiones sanguíneas se ha reportado prueba de Coombs positiva al determinarse las pruebas de antiglobulinas. La prueba de Coombs puede ser positiva en los neonatos cuyas madres recibieron cefalosporinas antes del parto; se debe reconocer que un Coomb positivo se puede deber a la administración de cefalosporinas

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Cualquier medicamento administrado durante la gestación es susceptible de dañar al embrión o feto. Por ello, las normas para su comercialización incluyen la necesidad de que sea investigado su potencial efecto teratogénico en los animales antes de ser utilizados en la clínica, aun cuando la experiencia ha demostrado que la ausencia de efectos dismorfogénicos en los animales no asegura que aquellos no puedan presentarse en los seres humanos ni viceversa. Por ejemplo, en los estudios realizados en las ratas y conejos con la talidomida no se mostró ningún efecto teratogénico (Delahunt CS y cols. 1966; Fritz H, 1966; Fabro S y cols., 1965) y, sin embargo, dió lugar al nacimiento de niños con graves defectos de extremidades y otros órganos y sistemas. Por otro lado, por los efectos mostrados en ratas (Klein KL y cols., 1981; Wilson JG y cols., 1977; Beall JR y col., 1985), la aspirina debería haber sido clasificada como potente teratógeno para el ser humano cuando realmente no lo es. Además, un mismo medicamento puede producir una multiplicidad de malformaciones diferentes y una determinada malformación puede ser causada por diferentes factores, incluidos distintos fármacos. No se han desarrollado estudios a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico así como estudios de toxicidad genética.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

INEDIT es estable en ácido y puede ser administrado oralmente en forma independiente respecto a los alimentos. Administrarlo con alimentos puede ayudar a disminuir la acidez gastrointestinal causada ocasionalmente con el tratamiento de cefalosporinas orales.

Adultos:

Infecciones del tracto urinario: Para infecciones del tracto urinario bajo (por ejemplo cistitis) la dosis usual es de 1 a 2 g/día en dosis única o dividida en dos dosis. Para otras infecciones de vías urinarias la dosis usual es de 2 g al día divididas en dos dosis.

Infecciones de la piel: Para estas infecciones la dosis es de 1 g al día en dosis única o dividida en dos dosis.

Faringitis y amigdalitis debidas a estreptococo β-hemolítico del grupo A: Un gramo al día en dosis única o dividida en dos dosis por lo menos durante 10 días.

Infecciones respiratorias altas y bajas: Para infecciones leves la dosis usual es 1 g al día en dos dosis divididas de 500 mg cada una. Para infecciones moderadas a severas la dosis recomendada es de 1 a 2 g diariamente en dos dosis divididas (500 mg a 1.0 g cada 12 horas).

Niños: La dosis recomendada diariamente para niños es de 25 a 50 mg/kg/día en dosis divididas (cada 12 horas) como se indica.

En el tratamiento de infecciones por estreptococo β-hemolítico el tratamiento con INEDIT debe ser administrado por lo menos durante 10 días.

Para el tratamiento de faringitis o amigdalitis por estreptococo β-hemolítico en ambos niños o adultos INEDIT (cefadroxilo) puede ser administrado en dosis única o dividida cada 12 horas.

En pacientes con insuficiencia renal la dosificación de cefadroxilo deberá ser ajustada de acuerdo con los porcentajes de depuración de creatinina para evitar acumulación del fármaco.

Se sugiere el siguiente esquema: En adultos la dosis inicial es de 1,000 mg de INEDIT y la dosis de mantenimiento (basados en el promedio de depuración de creatinina ml/min/1.73 m²) es de 500 mg en el intervalo de horas que aparecen en el siguiente cuadro:

Los pacientes con una depuración de creatinina mayor de 50 ml/min/1.73 m² pueden ser tratados como si tuvieran función renal normal. En cinco pacientes adultos anúricos se demostró que un promedio de 63% de la dosis oral de 1 g es eliminada del organismo durante una sesión de hemodiálisis de 6 a 8 horas.

MANIFEST