LIPEROL

DENOMINACION GENERICA:

Lovastatina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Lovastatina ……………. 20.0 mg

Excipiente, cbp ……….. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Está indicada para la reducción de los niveles de colesterol total y LDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria que no hayan respondido adecuadamente a la dieta y a otras medidas aisladas. Como tratamiento útil para reducir el riesgo de presentar un primer episodio coronario en varones y mujeres con concentraciones medias de colesterol y en el tratamiento para retardar la progresión de aterosclerosis coronaria en pacientes con cardiopatía coronaria.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Después de absorberse por la vía oral, la lovastatina se convierte rápidamente por hidrólisis en el hidroxiácido abierto, el cual es un inhibidor competitivo de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano de la lovastatina y limitante de la rapidez en la biosíntesis del colesterol. La HMG-CoA después de ser bloqueada se convierte en acetilCo-A que participa en muchos procesos normales del organismo.

Se observó en estudios desarrollados en el hombre, que 10% de la dosis administrada se excretó en la orina y 83% se excretó por las heces. Esta última parte representa los equivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido.

La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor de 30% de la dosis oral administrada.

Se sabe que la lovastatina redujo las concentraciones plasmáticas del colesterol total, del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y del colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además la lovastatina aumentó en forma moderada el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuyó los triglicéridos del plasma. En los estudios preclínicos se observó que la mayor concentración de lovastatina se distribuye en el hígado a diferencia de los otros tejidos, probablemente debido a que en este órgano sufre un extenso metabolismo de primer paso, siendo después excretada por la bilis.

La respuesta de la lovastatina se da con mayor importancia después de las dos primeras semanas de tratamiento, llegando a su máximo en cuatro a seis semanas, manteniéndose después durante toda la etapa del mismo.

Se conoce que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes con diabetes mellitus dependientes de la insulina (tipo I) y en pacientes no dependientes de la insulina (tipo II). El control de la glucosa no se vio alterado.

En estudios controlados resultó que la lovastatina, sola o asociada a colestipol, retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.

Los principales metabolitos activos de la lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el β-hidroxiácido y sus derivados, 6-hidroxi-, 6-hidroximetil- y 6-exometilén. Tanto los metabolitos activos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas en dos a cuatro horas. Después de la administración de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los 120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis diaria, las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el segundo y el tercer día de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de inhibidores son 33% mayores si se realiza la ingesta del medicamento acompañada de alimento.

Se observó en un estudio en pacientes con insuficiencia renal (depuración de la creatinina de 10 a 30 ml/minuto), que la concentración plasmática de los inhibidores después de una dosis única, llegaba al doble de lo encontrado en voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.
• Enfermedad hepática activa o persistencia de incremento de los niveles séricos de las transaminasas.
• Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se le debe advertir al paciente sobre la posibilidad de que aparezca miopatía, de tal forma que al aparecer dolores musculares, debilidad muscular o parestesias lo informen de inmediato a su médico. Conviene dentro de lo posible no utilizar este medicamento junto con fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (> 1 g al día).

Se ha presentado 1 caso de miopatía en 4,933 pacientes que fueron tratados con una dosis de 20 a 40 mg/día de lovastatina y un solo caso también, en 1,649 pacientes manejados con 80 mg/día.

Se deberá tener precaución del uso de la lovastatina en pacientes con patología hepática o en aquellos que acostumbren consumir alcohol. En los estudios iniciales, se encontraron pacientes con elevación de transaminasas hasta tres veces los valores normales. Al suspender el tratamiento con lovastatina, recuperaron lentamente los valores a la normalidad:

• Se recomienda que antes de iniciar el tratamiento se determinen los niveles de transaminasas en el suero del paciente, sobre todo si es un enfermo con antecedentes de patología hepática o si ingiere alcohol consuetudinariamente. Conviene vigilar estos indicadores cada 4 a 6 meses, ya que en caso de que se eleven tres o más veces su valor normal, debe de sopesarse el beneficio-riesgo para el enfermo.
• Debido a que la ingesta de lovastatina se ha relacionado con algunos casos de miopatía y con elevaciones de la creatinfosfoquinasa (CPK), esta última hasta 10 veces su valor normal, conviene vigilar también estas áreas de riesgo.
• Teniendo en cuenta el punto inmediato anterior, aquellos pacientes que estén en tratamiento con inmunosupresores, deberán manejarse con dosis de lovastatina no mayor a los 20 mg/día. Considerando siempre el beneficio-riesgo.
• La lovastatina no ha demostrado eficacia plena en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, posiblemente porque los enfermos no tienen receptores para LDL funcionantes. Al parecer, es más factible la presencia de elevaciones de las transaminasas en este tipo de pacientes.
• La lovastatina tiene moderado efecto hipotrigliceridemiante, por lo que no está indicada en hiperlipemias tipo I, IV y V, que son aquéllas con fenómenos relacionados directamente con la elevación de los triglicéridos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La lovastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas producidas con una frecuencia mayor a 1% fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgia, rash cutáneo y dolor abdominal. Con una frecuencia entre 0.5 y 1% se presentaron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño y disgeusia. En raras ocasiones se han descrito miopatía y rabdomiólisis. Otras reacciones que se han descrito son: ictericia colestásica, vómitos, anorexia, parestesias, ansiedad y otros trastornos psíquicos, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.

En raras ocasiones se ha descrito un síndrome de hipersensibilidad que se manifiesta por uno o varios de los siguientes síntomas: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus like, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, anemia hemolítica, positividad de anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción y otros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

En pacientes con tratamiento anticoagulante, previamente al inicio de la medicación con lovastatina deberá determinarse el tiempo de protrombina, ya que este indicador puede prolongarse; además conviene mantener vigilado este parámetro, sobre todo si se modifica la dosis de lovastatina. Al administrar fibratos conjuntamente con lovastatina, existe un mayor riesgo de que aparezcan miopatías. La lovastatina es un sustrato para el CYP3A4, por lo que los inhibidores de esta sustancia pueden aumentar el riesgo de miopatía al incrementar la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA. Estos inhibidores incluyen: ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa VIH y nefazodona. El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4. Durante la terapia con lovastatina puede incrementar los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Los efectos del consumo típico (un vaso con 250 ml diariamente) generalmente son mínimos; sin embargo, cantidades aproximadas de 1 lt./día aumentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA durante la terapia con lovastatina, por lo que deben evitarse.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han llegado a observar aumentos marcados y persistentes de las transaminasas, así como de la fosfatasa alcalina y de las bilirrubinas.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En ratones se observó un aumento significativo de la frecuencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos a la dosificación de 500 mg/kg/día de lovastatina (437 veces la dosis máxima recomendada en el ser humano, DMRH), en un estudio de 21 meses de duración. En ratones que recibieron 100 y 500 mg/kg/día (90 y 450 veces la DMRH respectivamente) aumentó la frecuencia de papilomas de la mucosa gástrica no glandular.

Con la dosis de 20 mg/kg/día no se presentó alteración. Además, la mucosa gástrica humana es glandular y este tejido no fue afectado. No aparecieron alteraciones de mutagenicidad en una prueba microbiana con Salmonella tiphymurium con o sin activación metabólica con hígado de rata o de ratón. Tampoco se observaron alteraciones del tipo de aberraciones cromosómicas en las pruebas correspondientes.

La lovastatina produjo malformaciones esqueléticas en el feto de rata a la dosificación de 800 mg/kg/día (700 veces la DMRH). Ni en ratones ni en ratas se observaron cambios inducidos por el medicamento con dosificaciones de hasta 80 mg/kg/día (70 veces la DMRH). En conejos no se encontraron malformaciones con dosificaciones de hasta 15 mg/kg/día (que es la mayor dosificación tolerada por esta especie). En los estudios con ratas no se observó ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad y se observó que la lovastatina era excretada con la leche.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis:

Hipercolesterolemia: Se puede iniciar con dosis de 10 mg al día, modificándola no antes de 4 semanas. La dosis eficaz promedio es de 20 mg/día. Existen casos especiales en los que hay que incrementar la dosis hasta 80 mg/día; pero conviene recordar que después de cada aumento de dosis deben pasar al menos cuatro semanas para modificarla nuevamente en caso necesario.

En caso de que la dosis sea de 10 ó 20 mg/día, se recomienda administrarla por la noche. Si fuera mayor, se recomienda administrarla dividida en dos tomas, o sea, cada 12 horas.

La dosis de lovastatina se deberá reducir si la concentración de LDL disminuye hasta menos de 75 mg/dl o la concentración de colesterol total baja en el plasma hasta menos de 140 mg/dl.

En aterosclerosis coronaria: El tratamiento con lovastatina dentro de los ensayos clínicos fue de 20 a 80 mg/día en una o dos dosis.

Precaución: En pacientes que estén recibiendo ciclosporina, fibratos o niacina, la dosificación máxima recomendada es de 20 mg/día.

Dosificación en la insuficiencia renal: La lovastatina no se excreta fundamentalmente por la vía renal; sin embargo, en pacientes con depuración de creatinina de 30 ml/minuto, las dosificaciones mayores de 20 mg/día deben de ser cuidadosamente valoradas.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Se tiene información sobre la ingesta accidental de entre 5 a 6 g sin alteraciones de importancia; de cualquier manera, la mayor preocupación sería la alteración a nivel hepático. En un estudio con 5 voluntarios, ingirieron hasta 200 mg de lovastatina en una sola toma sin sufrir trastornos de importancia clínica.

PRESENTACIONES:

Cajas con 14 y 30 tabletas de 20 mg para venta al público y exportación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Protéjase de la luz. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

LABORATORIO Y DIRECCION:

FARMACEUTICOS RAYERE, S.A.
Emiliano Zapata Núm. 72
Colonia Portales
03300 México, D.F.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :

Reg. Núm. 396M2002, SSA IV
HEAR-203257/R2002/IPPA