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DENOMINACION GENERICA:

Simvastatina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Simvastatina………………….. 10
y 20 mg

Excipiente cbp…………………. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Hipocolesterolemiante oral.

Para
el tratamiento de la hipercolesterolemia (hipercolesterolemia primaria e hipertrigliceridemia I, II, III y IV) y coadyuvante en la
prevención de las cardiopatías isquémicas (angina de
pecho, angina de pecho inestable e infarto del miocardio), disminución del
riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios (AIT).

Cardiopatía coronaria: En los pacientes con cardiopatía coronaria, la simvastatina está indicada para:

·     
disminuir el
riesgo de muerte de causa coronaria y de infarto del miocardio no mortal;

·     
disminuir el
riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios (AIT);

·     
disminuir la
probabilidad de necesitar operaciones de revascularización
del miocardio (injerto de derivación coronaria o angioplastia
coronaria transluminal percutánea),
y

·     
retardar la
progresión de la aterosclerosis coronaria, incluyendo el desarrollo de nuevas
lesiones y de oclusiones totales.

Hiperlipidemia:

·     
La simvastatina está indicada como complemento de la dieta
para disminuir el colesterol total elevado, el colesterol de las LDL, los
triglicéridos y las apolipoproteínas B (apo B) y para aumentar el colesterol de las HDL en
pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluyendo hipercolesterolemia
familiar heterocigótica (tipo IIa de Fredrickson) o hiperlipidemia
combinada (mixta) (tipo IIb de Fredrickson)
cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta y a otras medidas no
farmacológicas solas. La simvastatina, por lo tanto,
disminuye las relaciones LDL/HDL y colesterol total/HDL.

·     
La simvastatina está indicada en el tratamiento de pacientes
con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia
tipo IV de Fredrickson).

·     
La simvastatina está indicada en el tratamiento de pacientes
con disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson).

·     
La simvastatina también está indicada como complemento de la
dieta y de otras medidas no farmacológicas en el tratamiento de pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigótica para disminuir el colesterol total
elevado, el colesterol de las LDL y las apolipoproteínas
B.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

Farmacocinética: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es rápidamente convertida por
hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente, el
cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. En
un estudio sobre el metabolismo de la simvastatina
marcada con C14, se administraron 100 mg (20 mCi) del medicamento en cápsulas de 20 mg
y se tomaron muestras de sangre, orina y heces. Se recuperó 13% de la
radiactividad en la orina y 60% en las heces. Esta última porción representa
los equivalentes del medicamento absorbido excretados con la bilis y el
medicamento no absorbido. Menos de 0.5% de la dosis administrada se recuperó de
la orina en forma de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA. En
el plasma, los inhibidores activos representaron 14% y los inhibidores totales
28% del área bajo la curva de radiactividad total, lo cual indica que la mayor
parte de los compuestos presentes en el plasma eran inhibidores inactivos o
débiles.

Tanto
la simvastatina como el b-hidroxiácido
se unen en 95% a las proteínas plasmáticas humanas. Los principales metabolitos
de la simvastatina presentes en el plasma humano son
el L-654,969 y otros cuatro metabolitos activos. Se calculó la disponibilidad
del L-654,969 para la circulación sistémica tras la administración de una dosis
oral de simvastatina empleando una dosis intravenosa
de referencia de L-654,969, y se encontró que era menos de 5% de la dosis oral.
A semejanza de lo que ocurre en el perro, la simvastatina
es bien absorbida y sufre una extensa extracción de primer paso en el hígado,
su punto primario de acción, con excreción posterior en la bilis.

Como
consecuencia, la disponibilidad del medicamento activo para la circulación
general es baja.

En
comparación con la administración en ayunas, las concentraciones plasmáticas de
los inhibidores no variaron cuando se administró la simvastatina
inmediatamente antes de una comida de prueba.

La
farmacocinética de dosis únicas o múltiples de simvastatina
mostró que la administración de dosis múltiples no ocasiona ninguna acumulación
del medicamento. En todos los estudios farmacocinéticos
mencionados, los inhibidores alcanzaron su concentración máxima en el plasma 1.3 a 2.4 horas después de la
administración.

En
un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores
totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa
de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina
fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

En
un estudio con 12 voluntarios sanos, simvastatina a
su dosis máxima de 80 mg no tuvo efectos en el
metabolismo de los conocidos sustratos del CYP3A4 midazolam
y eritromicina. Esto indica que simvastatina
no es un inhibidor del CYP3A4, por ello, no se espera que afecte los niveles
plasmáticos de otros medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4.

Farmacodinamia: La simvastatina es un
inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. Sin embargo, a
dosis terapéuticas la simvastatina no bloquea
completamente a la enzima, por lo que sí se producen las cantidades
biológicamente necesarias de mevalonato. Dado que la
conversión de HMG-CoA en mevalonato
es un paso temprano en el proceso de biosíntesis del colesterol, no es de
esperarse que el tratamiento con la simvastatina
cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos.

Además,
la HMG-CoA se vuelve a transformar rápidamente en acetil–CoA, que participa en
muchos procesos biosintéticos del organismo. Aunque
el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroides, no se ha
observado ningún efecto clínico de la simvastatina
sobre la esteroidogénesis. La simvastatina
no aumentó la litogenicidad biliar, por lo que no es
de esperarse que aumente la frecuencia de cálculos biliares.

CONTRAINDICACIONES:

·     
Hipersensibilidad
a cualquier componente de este producto.

·     
Enfermedad
hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas
séricas.

·     
Embarazo y
lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos musculares: La simvastatina y otros
inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA ocasionalmente causan miopatía,
la cual se manifiesta como dolor muscular o debilidad asociados con aumento
franco de la cinasa de la creatina
(CC) (más de diez veces el límite superior normal [LSN]). Se ha reportado
raramente rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal
aguda secundaria o mioglobinuria. En el estudio
escandinavo de supervivencia con simvastatina (4S),
con una duración promedio de 5.4 años, hubo un caso de miopatía
en 1,399 pacientes que tomaron 20 mg diarios de simvastatina y ningún caso en 822 pacientes que tomaron 40 mg diarios.

En
dos estudios controlados de seis meses hubo un caso de miopatía
en 436 pacientes que tomaron 40 mg y cinco casos en
669 pacientes que tomaron 80 mg.

El
riesgo de miopatía aumenta cuando se emplean
concomitantemente ciertos tratamientos, algunos de los cuales fueron excluidos
en el diseño de dichos estudios.

Miopatía debida a
interacciones con otros medicamentos:
La incidencia y severidad de la miopatía aumenta con
la administración concomitante de inhibidores de la reductasa
de la HMG-CoA con medicamentos que pueden causar miopatía, como gemfibrozil y
otros fibratos, y dosis hipolipemiantes
(≥ 1 g
diario) de niacina (ácido nicotínico).

Además,
el riesgo de miopatía parece incrementar con niveles
elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de
la HMG-CoA en plasma. La simvastatina
y otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA son metabolizados por la isoforma
3A4 del citocromo P₄₅₀ (CYP3A4). Los
medicamentos que son potentes inhibidores de esta vía metabólica pueden
aumentar los niveles de actividad plasmáticos de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y, de
esta forma, pueden incrementar el riesgo de miopatía.
Estos medicamentos incluyen ciclosporina, los azoles antifúngicos, itraconazol y ketoconazol, los
antibióticos macrólidos eritromicina
y claritromicina, inhibidores de proteasa
del HIV, y el antidepresivo nefazodona.

Al
parecer el riesgo de miopatía se incrementa cuando el
verapamilo, pero no otros bloqueadores de los canales
del calcio, se administra concomitantemente (véase Interacciones medicamentosas
y de otro género).

Reduciendo el riesgo de miopatía:

Medidas generales: Se debe advertir a los pacientes que inician terapia
con simvastatina sobre el riesgo de miopatía e indicarles que informen enseguida si sienten
dolor, hiperestesia o debilidad musculares inexplicables. Niveles de cinasa de la creatina mayores de
10 veces el límite superior normal en un paciente con síntomas de dolor
muscular inexplicables indican miopatía. El
tratamiento con simvastatina debe suspenderse si se
diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los
casos, cuando los pacientes suspendieron enseguida el tratamiento, se
resolvieron los síntomas musculares y los niveles de cinasa
de la creatina. Muchos de los pacientes en que
se observó rabdomiólisis tenían una historia clínica
complicada. Algunos presentaban insuficiencia renal preexistente, usualmente a
consecuencia de diabetes de larga duración. En estos pacientes, se requiere un
ajuste cuidadoso de la
dosis. Además, como no se sabe de consecuencias adversas por
la suspensión momentánea del tratamiento, la terapia con simvastatina
se debe interrumpir pocos días antes de una cirugía mayor o cuando acontezca
cualquier condición médica o quirúrgica mayor.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas (véase
arriba): Los médicos que consideren
tratamiento combinado con simvastatina y cualquier
medicamento que interactúe con ella, deben valorar los beneficios y riesgos
potenciales, y monitorear cuidadosamente a los pacientes ante cualquier signo o
síntoma de dolor muscular, hiperestesia o debilidad, particularmente durante
los primeros meses de tratamiento y durante cualquier periodo en que se aumente
la dosis de cualquier medicamento. En estas situaciones se debe considerar
determinar periódicamente los niveles de cinasa de la
creatina; sin embargo, estos monitoreos no aseguran
que se prevenga la miopatía.

La
administración combinada de simvastatina con fibratos o niacina debe evitarse
a menos que el beneficio de una mayor disminución en las concentraciones de los
lípidos sobrepase el riesgo aumentado de la combinación de estos medicamentos.
En pequeños estudios de corta duración y monitoreo cuidadoso de pacientes, se
ha utilizado la combinación de fibratos o niacina con dosis bajas de simvastatina
sin que se observen casos de miopatía.

La
adición de esos medicamentos a inhibidores de la HMG-CoA
reductasa proporciona pequeñas reducciones
adicionales en el colesterol LDL, pero se obtienen reducciones adicionales de
los triglicéridos y mayor aumento en el colesterol HDL. Si se necesita utilizar
alguno de esos medicamentos junto con la simvastatina,
la experiencia clínica sugiere que el riesgo de miopatía
es menor con la niacina que con los fibratos.

En
pacientes que toman concomitantemente ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis de simvastatina en general no debe exceder a 10 mg/día (véase en Dosis y vía de administración, Tratamiento
concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumenta
sustancialmente con dosis mayores. No se recomienda el uso concomitante de simvastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa
del HIV o nefazodona. Si no hay otra opción al
tratamiento corto con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, durante ese tratamiento breve se sugiere
suspender la terapia con simvastatina, ya que no se
sabe de consecuencias adversas por interrumpir brevemente la terapia a largo
plazo con un agente reductor del colesterol. El uso concomitante de
medicamentos que tienen potentes efectos inhibitorios en el CYP3A4 debe
evitarse a menos que los beneficios de la terapia combinada sean mayores que el
incremento del riesgo.

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, unos cuantos de los
pacientes adultos que recibieron simvastatina
presentaron aumentos marcados y persistentes de las transaminasas
séricas (hasta más del triple del límite superior de los valores normales).
Cuando se interrumpió o se suspendió la administración del medicamento,
generalmente las concentraciones de las transaminasas
disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento. Los
aumentos de las transaminasas no se asociaron con
ictericia ni ningún otro síntoma o signo.

No
hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Algunos de esos pacientes tenían
pruebas de funcionamiento hepático (PFH) anormales antes del tratamiento con simvastati¬na y/o consumían cantidades considerables de alcohol.

En
dos estudios clínicos controlados con 1,105 pacientes la incidencia a seis
meses de aumentos persistentes de las transaminasas
hepáticas, que se consideró relacionada con el medicamento, fueron 0.7 y 1.8%
para las dosis de 40 y 80 mg, respectivamente.

Se
recomienda realizar pruebas del funcionamiento hepático en todos los pacientes
antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el primer año (cada
seis meses) o al año posterior al último ajuste de la dosis. Cuando la
dosis se ajusta a 80 mg debe realizarse a los
pacientes una prueba adicional al tercer mes. Se debe prestar especial atención
a los que presenten aumentos de las transaminasas
séricas; en estos últimos, se debe repetir la medición de las transaminasas poco tiempo después y con más frecuencia
durante el tratamiento. Si las transaminasas siguen
aumentando, y en particular, si llegan al triple del límite superior de sus
valores normales y el aumento es persistente, se debe suspender la
administración del medicamento.

La
simvastatina debe ser empleada con precaución en
pacientes que consumen mucho alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad
hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos inexplicables de
las transaminasas son contraindicaciones para el uso
de simvastatina.

Como
ha sucedido con otros agentes reductores de los lípidos, durante el tratamiento
con simvastatina se han observado aumentos moderados
(a menos del triple del límite superior de los valores normales) de las transaminasas séricas. Esos aumentos aparecieron poco
después de iniciar el tratamiento con simvastatina, a
menudo fueron pasajeros, no se acompañaron de ningún síntoma y no hicieron
necesario interrumpir el tratamiento.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de
simvastatina en niños.

Hasta
ahora, no se recomienda el uso de la simvastatina en
niños.

Empleo en personas de edad avanzada: En los pacientes mayores de 65 años que recibieron simvastatina en los estudios clínicos controlados, la
eficacia de la simvastatina, determinada por la
disminución del colesterol total y del colesterol de LDL, fue similar a la
observada en el resto de los pacientes y no se apreció ningún aumento de la
frecuencia de las reacciones adversas clínicas o de laboratorio.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La
simvastatina no debe usarse durante el embarazo ni
durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En
los estudios clínicos controlados anteriores a la salida de la simvastatina al mercado, los efectos adversos que
ocurrieron con una frecuencia de 1% o mayor y fueron considerados por el
investigador como posible, probable o claramente relacionados con el
medicamento fueron: dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia.

Otros
efectos colaterales, que ocurrieron en 0.5 a 0.9% de los pacientes, fueron: astenia y
cefalea.

En
raros casos se ha observado miopatía. En un estudio
sobre 4,444 pacientes, los perfiles de seguridad y tolerabilidad fueron
similares en los grupos tratados con 20 a 40 mg diarios de
simvastatina (n = 2,221) o con el placebo (n =
2,223), durante un tiempo medio de 5.4 años.

En
ensayos clínicos no controlados o desde la salida del producto al mercado se
han reportado los siguientes efectos colaterales adicionales: náuseas, diarrea,
erupción cutánea, dispepsia, prurito, alopecia, mareo, calambres musculares,
mialgia, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, vómito y anemia. Ha
habido raros casos de rabdomiólisis y de
hepatitis/ictericia.

Se
ha observado raramente un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha
incluido algunos de los siguientes trastornos: edema angioneurótico,
síndrome lupoide, polimialgia
reumática, dermatomiosistis, vasculitis,
trombocitopenia, eosinofilia,
aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia,
urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción,
disnea y malestar general.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Gemfibrozil y otros fibratos, dosis reductoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico): Estos medicamentos incrementan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con simvastatina, probablemente porque cuando se administran
solos pueden producir miopatía (véase Precauciones
generales, Efectos musculares). No hay evidencia que sugiera que estos medicamentos
afecten la farmacocinética de la simvastatina.

Interacciones con el CYP3A4: La simvastatina no tiene
efecto inhibitorio en la actividad del CYP3A4; por ello, no es de esperar que
afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos metabolizados por el
CYP3A4 (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Sin embargo, la simvastatina en sí misma es un sustrato para el CYP3A4.
Durante la terapia con simvastatina, los potentes
inhibidores del CYP3A4 pueden aumentar el riesgo de miopatía
al incrementar los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA. Estos
inhibidores incluyen ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina,
inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona (véase Precauciones generales, Efectos
musculares).

El
jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede
incrementar los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por el
CYP3A4. Los efectos del consumo típico (un vaso de 250 ml
diario) son mínimos (incremento de 13% en la actividad plasmática de los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa
medida según el área bajo la curva de tiempo de concentración) y no tienen
relevancia clínica. Sin embargo, cantidades mayores (más de un litro al día)
aumentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria
de la reductasa de la HMG-CoA
durante la terapia con simvastatina, por lo que deben
evitarse (véase Precauciones generales, Efectos musculares).

Al
parecer el riesgo de miopatía se incrementa con el
empleo concomitante con verapamilo, pero no con otros
bloqueadores de los canales del calcio (véase Precauciones generales, Efectos
muscula