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DENOMINACION GENERICA:

Fluconazol.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada
cápsula contiene:

Fluconazol…………………. 50,
100 y 150 mg

Excipiente cbp………………… 1 cápsula

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

La
terapéutica puede ser instituida antes de conocer los resultados de los
cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que estos estén
disponibles, el tratamiento antiinfeccioso deberá
ajustarse de acuerdo a los resultados.

a)       
Criptococosis, incluyendo
meningitis por criptococo e infecciones en otros
sitios (por ejemplo, pulmonar, cutánea). Pueden tratarse huéspedes normales y
pacientes con SIDA, trasplantados o con otras causas de inmunosupresión.
El fluconazol puede utilizarse como terapia de
mantenimiento para prevenir la recaída de enfermedades por criptococo
en pacientes con SIDA.

b)       
Candidiasis sistémica,
incluyendo candidemia, candidiasis
diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida. Estas incluyen infecciones del
peritoneo, endocardio, oculares y de los aparatos pulmonar y urinario. Pueden
ser tratados pacientes en unidades de terapia intensiva con cáncer, aquéllos
que reciban tratamiento citotóxico o inmunosupresivo
o con otros factores predisponentes para infecciones
por Candida.

c)       
Candidiasis de las
mucosas. Estas incluyen candidiasis orofaríngea, esofágica, broncopulmonar
no invasiva, candiduria, candidiasis mucocutánea y candidiasis oral crónica atrófica (asociada con el uso de
placas dentales). Asimismo, pueden ser tratados los huéspedes habituales y
pacientes con compromiso de la función inmunológica. En la prevención de la
recaída de la candidiasis orofaríngea
en pacientes con SIDA.

d)       
Candidiasis genital. Candidiasis vaginal aguda o recurrente y profilaxis para
reducir la incidencia de candidiasis vaginal
recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis
por Candida.

e)       
Profilaxis de
infecciones por hongos en pacientes con tumores malignos, que estén
predispuestos a tales infecciones como resultado del tratamiento citotóxico o
radioterapia.

f)         
Dermatomicosis, incluyendo
Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea
versicolor, Tinea unguium (onicomicosis) e
infecciones dérmicas por Candida.

g)       
Micosis
profundas endémicas en pacientes inmunocomprometidos,
coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis,
esporotricosis e histoplasmosis.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

Fluconazol es un compuesto antimicótico derivado de los triazoles
con alta efectividad y especificidad para inhibir la síntesis de los esteroles,
específicamente la síntesis del ergosterol
dependiente del citocromo P₄₅₀, lo que da
por resultado la inhibición de la conversión de lanosterol
en ergosterol y subsecuentemente la inhibición de la
formación de la membrana celular del hongo.

El
fluconazol, principio activo de fluconazol,
ha demostrado actividad en infecciones por: Candida
albicans, Criptococcus neoformans, Epidermophyton, Coccidioides immitis, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis y dermatófitos, Microsporum y Trichophyton. Es activo contra todas las especies de
Candida con excepción de Candida krusei.
La resistencia a los agentes triazoles antifúngicos es rara.

Fluconazol, después de la administración oral se absorbe bien. Los niveles máximos
plasmáticos se alcanzan entre 0.5 a 1.5 horas postadministración de 100 mg por vía bucal. Después de una dosis de 400 mg, la C_máx.,
fue de 6.72 mcg/ml, siendo
las concentraciones plasmáticas proporcionales a la dosis administrada por vía
bucal.

Los
alimentos no afectan significativamente la absorción por vía bucal y tampoco es
afectada por los fármacos que elevan el pH intragástrico. Con la administración repetida de dosis
bucales una vez al día, las concentraciones séricas en estado de equilibrio se
alcanzan aproximadamente después de 7 días. El 90% de los niveles séricos
correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan alrededor del día 4 ó 5
cuando se administra diariamente una vez al día por varios días.

La
administración de una dosis de impregnación (el doble de la dosis diaria
habitual) permite alcanzar al día siguiente, niveles plasmáticos que se
aproximan al 90% de los niveles del estado de equilibrio. La vida media
plasmática de eliminación es de aproximadamente 30 horas, (con rango de 20 a 50
horas); la vida media en el líquido cefalorraquídeo es más prolongada que en el
plasma.

La
fijación a proteínas de fluconazol es baja,
aproximadamente 11 a 12%, esta baja fijación podría contribuir a su mayor
potencia in vivo.

A
diferencia de otros agentes azólicos que no penetran
fácilmente en el sistema nervioso central, el fluconazol
produce altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo, en promedio son
70% de las concentraciones séricas.

Se
alcanzan concentraciones elevadas (superiores a las séricas) en el estrato
córneo dermis-epidermis y glándulas sudoríparas. En uñas las concentraciones
son aproximadamente equivalentes a las séricas. Las concentraciones en el
esputo y saliva después de dosis orales de 150 mg
fueron semejantes a las concentraciones plasmáticas.

El
volumen de distribución cuando se administra por vía oral es de 0.7 lt./kg. Dosis de 50 mg al día por 28 días no afecta las concentraciones
plasmáticas de testosterona en varones o las concentraciones plasmáticas de
esteroides en las mujeres en edad reproductiva. Dosis de 200 a 400 mg diarios no tienen efecto clínicamente significativo
sobre los esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con ACTH en
hombres voluntarios sanos.

El
fluconazol parece ser metabólicamente
estable, aproximadamente 70 a 80% de una dosis oral se excreta por vía renal en
forma activa y el resto metabolizado, no hay evidencia de metabolitos
circulantes.

La
prolongada vida media de eliminación plasmática de fluconazol
da las bases para el tratamiento con dosis única en todas las indicaciones
incluyendo la candidiasis vaginal.

CONTRAINDICACIONES:

·     
Hipersensibilidad
previa al fluconazol o medicamentos del grupo de los azoles. Niños menores de 1 año.

·     
Mujeres que
estén lactando. Mujeres embarazadas, excepto en infecciones severas
potencialmente mortales en quienes el beneficio obtenido con el empleo de fluconazol sobrepase el posible riesgo al feto.

PRECAUCIONES GENERALES:

En
pacientes que por necesidades terapéuticas se tiene que asociar fluconazol con medicamentos hepatotóxicos,
se deben vigilar y efectuar determinaciones de transaminasas
frecuentemente; de continuar altas, valorarse el riesgo contra el beneficio de
proseguir con el empleo de fluconazol, ya que no se
puede excluir una relación causal al fluconazol.

En
pacientes con funcionamiento hepático normal, se ha reportado esporádicamente,
elevación de las transaminasas, en tales casos se
recomienda vigilancia estrecha y el fluconazol debe
ser descontinuado si se presentan signos y síntomas compatibles de hepatopatías. Se recomienda reducir la dosis en los
pacientes con insuficiencia renal, moderada a severa. Pacientes con leucemia mieloide que por necesidades terapéuticas requieran fluconazol y se observe hipocaliemia,
se recomienda vigilar de cerca a los pacientes y de continuar, suspender el fluconazol.

Pacientes
inmunocomprometidos que presenten exantemas mientras
reciben tratamiento con fluconazol, deben ser
vigilados estrechamente y si las lesiones progresan, descontinuar el fluconazol. Pacientes con infecciones micóticas
invasivas que desarrollen rash
cutáneo, se deben vigilar estrechamente y descontinuar el fluconazol
si se desarrollan lesiones bulosas o eritema
multiforme.

La
eficacia y seguridad de fluconazol es limitada en
niños de 3 a 13 años, por lo tanto, el uso de este fármaco, no se recomienda en
niños, a menos que sea imperativo el tratamiento antimicótico y no exista otra
alternativa.

En
neonatos y menores de 1 año no se recomienda el empleo de fluconazol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El
fluconazol se ha empleado escasamente en mujeres
embarazadas, por lo cual debe evitarse su uso, excepto en pacientes con
infecciones severas o potencialmente mortales en quienes el beneficio obtenido
con el empleo de fluconazol sobrepase el posible
riesgo al feto.

En
mujeres que estén bajo terapia con fluconazol y se
embaracen se debe suspender el uso de fluconazol, si
esto es posible, salvo infecciones severas o potencialmente mortales en quienes
debe valorarse riesgo-beneficio y advertir a la madre del posible riesgo al
feto.

El
fluconazol se ha encontrado en la leche materna, en
concentraciones similares a las del plasma, por lo que no se recomienda su uso
en madres que estén lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El
fluconazol es generalmente bien tolerado, los efectos
adversos más comunes son de naturaleza gastrointestinal y consisten en náusea,
vómito, meteorismo, diarrea y malestar abdominal.

Se
ha observado elevación de las concentraciones de transaminasas
séricas de más de 8 veces el límite superior de lo normal, en aproximadamente
1% de los pacientes tratados. La frecuencia de este evento es mayor en
pacientes que estén tomando en forma concomitante: rifampicina,
fenitoína, isoniacida,
ácido valproico o sulfonilureas.

Los
pacientes con SIDA o cancerosos son propensos a desarrollar reacciones cutáneas
a diversos fármacos, en ellos, al emplear fluconazol,
se ha reportado esporádicamente reacciones dermatológicas exfoliativas;
de presentarse, descontinuar el fármaco. Al igual que con otros derivados azoles, la presencia de anafilaxia es sumamente rara.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

El
fluconazol aumenta el tiempo de protrombina
después de la administración de warfarina. Se
recomienda cuidadosa vigilancia del tiempo de protrombina
en pacientes que estén recibiendo anticoagulantes del tipo de la cumarina.

El
fluconazol aumenta la concentración en plasma de fenitoína al administrase concomitantemente a niveles
clínicamente significativos. Si es necesario administrar conjuntamente estos
medicamentos es necesario vigilar los niveles de fenitoína
y ajustar la dosis para mantener niveles terapéuticos.

En
un estudio dinámico en pacientes con transplantes renal, se encontró que 200 mg diarios de fluconazol
incrementan lentamente las concentraciones de ciclosporina.

Sin
embargo, en estudios de dosis múltiples con 100 mg
diarios de fluconazol, no se afectaron los niveles de
closporina en pacientes con transplantes de médula
ósea. Se recomienda que la concentración plasmática de ciclosporina
sea vigilada en los pacientes que reciben fluconazol.

Sea
ha demostrado que el uso de fluconazol prolonga la
vida media de las sulfonilureas (clorpropamida,
glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran en forma concomitante a
voluntarios sanos. El fluconazol puede administrarse
junto con sulfonilureas orales en pacientes
diabéticos, pero deberá tenerse en mente la posibilidad de episodios de
hipoglucemia.

En
estudios con anticonceptivos orales. Se observo lo siguiente: A dosis de 50 mg de fluconazol no se observaron
efectos relevantes sobre cualquier nivel hormonal, mientras que con 200 mg diarios, el área bajo la curva de etinil
estradiol y levonorgestrel
se incrementó 40 y 20% respectivamente; por lo que es improbable que el empleo
de tomas múltiples de fluconazol a estas dosis, tenga
un efecto sobre la eficacia cuando se combina con anticonceptivos orales.

Cuando
fluconazol se administra conjuntamente con alimentos,
cimetidina, antiácidos o después de una irradiación
corporal total en casos de transplantes de médula ósea no se presenta alternaciones
en su absorción que sean  clínicamente
significativas.

La
administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una reducción de 20% de la vida de fluconazol. Debe considerarse el aumentar la dosis de fluconazol en pacientes que reciban rifampicina.

En
un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración
de dosis múltiples de hidroclorotiacida a voluntarios
sanos que recibían el fluconazol, incremento las
concentraciones plasmáticas de fluconazol a 40%.

Un
efecto de esta magnitud no requiere un cambio en el esquema de dosis de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos en forma
concomitante, aunque el médico deberá tenerlo presente.

Los
médicos deberán estar conscientes que no se han efectuado estudios de
interacción fármaco-fármaco con otros medicamentos, aunque estas interacciones
puedan ocurrir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE
PRUEBAS DE LABORATORIO:

En
algunos pacientes, en especial aquellos con enfermedades graves como SIDA o
cáncer se han observado cambios en las pruebas funcionales renales y
hematológicas, así como anormalidades hepáticas, durante el tratamiento con fluconazol y otros azoles.

Sin
embargo, la significación clínica y la relación con el tratamiento son
inciertas.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Hasta
el momento los estudios efectuados con fluconazol no
han demostrado efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos
ni sobre la fertilidad.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Oral.

La
dosis empleada dependerá de la severidad y naturaleza de la infección. La
duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica, sin embargo se recomienda:

·     
En infecciones
por criptococo, 400 mg el
primer día seguido de 200 a 400 mg, una vez al día,
en caso de meningitis, durante por lo menos 6 u 8 semanas. En pacientes con
SIDA y meningitis, para evitar la recaída, se deberá dar 200 mg al día en forma indefinida.

·     
En candidiasis sistémica, la dosis habitual es de 400 mg el primer día seguido de 200 mg
diarios pudiéndose administrar hasta 400 mg al día. Candidiasis orofaríngea, de 50 a
100 mg una vez al día durante 7 a 14 días. Candidiasis vaginal, se recomienda 150 mg,
dosis única.

Para
prevención en pacientes con cáncer, se recomienda 50 mg
al día, mientras el paciente se encuentre en riesgo de adquirir una infección micótica. En caso de dermatomicosis
(tiñas), la dosis recomendada es de 150 mg en una
sola dosis a la semana durante 2 a 4 semanas, aunque en tiña pedis puede requerir hasta de seis semanas. No existe
experiencia para el tratamiento en niños, sin embargo, se recomienda en mayores
de 1 año y función renal normal de 1 a 2 mg/kg para infecciones superficiales por Candida y 3 a 6 mg/kg
para infecciones sistémicas por Candida
o criptococo. No deberá excederse de la dosis máxima
de 400 mg.

Uso en ancianos: En aquellos pacientes en donde no exista evidencia
de insuficiencia renal, deberá seguirse las recomendaciones de dosis habitual.
En pacientes con insuficiencia renal dependerá de la depuración de creatinina, mayor de 50 ml/min dosis normal, de 11 a 50 ml/min la mitad de la dosis. Pacientes que reciben diálisis en
forma regular, una dosis después de cada sesión de diálisis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA
SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No
se han reportado casos de sobredosificación con fluconazol. En caso de ocurra una sobredosificación,
puede ser adecuado el tratamiento sintomático (con medidas de soporte y lavado
gástrico si es necesario).

En
caso de que exista, se recomienda tratamiento sintomático con medidas de
soporte y lavado gástrico, si es necesario, una diuresis forzada aumentará la
velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis con duración de 3 horas
disminuye los niveles plasmáticos de aproximadamente 50%.

PRESENTACIONES:

Caja
con 10 cápsulas con 50 mg.

Caja
con 10 cápsulas con 100 mg.

Caja
con 1 cápsula con 150 mg.

Caja
con 10 cápsulas con 150 mg.

Frasco
con 10, 30 ó 100 cápsulas con 100 mg.

Frasco
con 1, 10 y 30 cápsula con 150 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar
fresco seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura
exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Consérvese a temperatura
ambiente a no más 30°C y en lugar seco.

LABORATORIO Y DIRECCION:
MAVI FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Osa Menor Núm. 197
Colonia Prado Churubusco
04230 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 070M99, S.S.A. IV
KEAR-07330022740103/RM2007/IPPA