Perrigo

DENOMINACION GENERICA:

Levonorgestrel y etinilestradiol.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

21 Grageas:

Cada gragea contiene:

Levonorgestrel …………. 0.15 mg

Etinilestradiol ………….. 0.03 mg

Excipiente, cbp ………… 1 gragea

28 Grageas:

Cada gragea de color contiene:

Levonorgestrel …………. 0.15 mg

Etinilestradiol ………….. 0.03 mg

Excipiente, cbp ………… 1 gragea

Cada gragea blanca contiene:

Excipiente, cbp …………. 1 gragea

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

• Anticonceptivo.
• Prevención del embarazo.
• Auxiliar en el síndrome premenstrual, dismenorrea esencial, procesos inflamatorios pélvicos, dolor secundario a endometriosis.
• Tratamiento sintomático del sangrado uterino anormal.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Los anticonceptivos orales combinados (llamados también AOCs) actúan mediante la supresión de las gonadotropinas. Aunque el mecanismo primario de este efecto es la inhibición de la ovulación, otras acciones incluyen cambios en el moco cervical (que dificulta aún más la entrada de los espermatozoides al útero) y en el endometrio (que reducen la probabilidad de implantación).

Los siguientes beneficios no anticonceptivos, están apoyados por estudios epidemiológicos que principalmente utilizaron formulaciones de AOCs que contenían dosis mayores a 35 µg de etinilestradiol (EE) o 50 µg de mestranol:

Efectos sobre la menstruación: Regularización en los ciclos menstruales. Disminución en la pérdida de sangre y en la incidencia de anemia ferropriva. Disminución en la incidencia de dismenorrea.

Efectos relacionados a la inhibición de la ovulación: Menor incidencia de quistes ováricos funcionales. Menor incidencia de embarazos ectópicos.

Otros efectos: Menor incidencia de fibroadenomas y enfermedad mamaria fibroquística. Menor incidencia de enfermedad inflamatoria pélvica aguda. Menor incidencia de cáncer de endometrio. Menor incidencia de cáncer ovárico. Menor severidad en el acné.

Propiedades farmacocinéticas de los AOC:

Etinilestradiol: Se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad absoluta: aproximadamente 40 a 60%. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan en 1 a 2 horas. Se fija extensamente a la albúmina plasmática (aproximadamente 98%).

Induce un incremento en las concentraciones plasmáticas de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Su metabolismo esta sujeto a la conjugación presistémica (mucosa del intestino delgado, hígado) y circulación enterohepática. La reacción mayor de oxidación es la 2-hidroxilación por las enzimas del citocromo P₄₅₀. Se forman una extensa variedad de metabolitos hidroxilados y metilados; éstos se encuentran presentes ya sea en forma libre o como conjugados con glucurónido y sulfato. Los niveles plasmáticos disminuyen en dos fases.

Vida media de eliminación: aproximadamente 16 a 18 horas. Los metabolitos se eliminan principalmente en las heces que en la orina.

Levonorgestrel: Se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad absoluta: aproximadamente 100%. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan en 1 hora. Se fija principalmente a la SHBG y, en menor grado, a la albúmina.

Solamente cerca de 1 a 2% de la concentración plasmática total del medicamento se presenta como esteroide libre.

Se acumula durante la administración repetida, las concentraciones en estado estable se alcanzan durante la segunda mitad del ciclo del tratamiento.

Las vías metabólicas más importantes del levonorgestrel son: reducción del grupo D4-3-oxo e hidroxilación en las posiciones 2α, 1β y 16β seguida de conjugación.

La mayoría de los metabolitos que circulan en la sangre son sulfatos de 3α, 5β-tetrahidro-levonorgestrel. Disposición de la vida media de eliminación del levonorgestrel: aproximadamente 21 a 26 horas durante administraciones repetidas.

El levonorgestrel y sus metabolitos, predominantemente en la forma de glucorónidos, se eliminan principalmente en la orina que en las heces. Cuando se toman de manera consistente y correcta los anticonceptivos, el rango de probabilidad de fallo para los AOCs es 0.1% al año; sin embargo, el rango de fallo durante el uso típico es de 5% para todos los tipos de anticonceptivos orales.

La eficacia de la mayoría de los métodos anticonceptivos depende de si son utilizados adecuadamente. La falla del método es más probable si se omiten grageas de AOCs.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Los anticonceptivos orales combinados (AOCs) no deberán usarse en mujeres con: diabetes con compromiso vascular, hipertensión no controlada, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial coronaria., antecedentes o presencia de trombosis venosa profunda, antecedentes o presencia de tromboembolia, valvulopatía trombogénica, alteraciones trombogénicas rítmicas, sospecha o diagnóstico de embarazo, sospecha o diagnóstico de cáncer de mama o de otra neoplasia estrogenodependiente, adenomas o carcinomas hepáticos; enfermedad hepática activa hasta que el funcionamiento no retorne a niveles normales.

PRECAUCIONES GENERALES:

Examen médico: Antes de iniciar el uso de los AOCs, deberá realizarse una historia clínica individual y familiar, exploración física completa, no omitir los valores de presión arterial.

Repetirse periódicamente el examen durante el uso de los AOCs.

Su efecto en el sistema de los lípidos y carbohidratos: Se ha reportado intolerancia a la glucosa en usuarias de AOCs. Se deberá realizar un monitoreo cercano en mujeres con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.

Se puede presentar hipertrigliceridemia persistente en una pequeña proporción de usuarias.

En pacientes con triglicéridos elevados, los medicamentos que contienen estrógenos pueden asociarse con una rara, pero gran elevación de los triglicéridos plasmáticos que pueden llevar a una pancreatitis.

Los estrógenos incrementan las lipoproteínas de alta densidad séricas (HDL) mientras que la disminución de HDL sérico se ha reportado con muchos de los progestágenos. Algunas progestinas pueden elevar las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y llevar a un menor control de las hiperlipidemias. El efecto neto de los AOCs depende del balance alcanzado entre las dosis y naturaleza de estrógenos y progestinas, y la cantidad absoluta de la progestina utilizada en el AOC. Antes de prescribir un anticonceptivo hormonal deberá considerarse la cantidad de ambas hormonas para la selección más adecuada del AOC. Si se ha seleccionado el uso de un AOC en mujeres con tratamiento para hiperlipidemias, éstas deberán ser estrechamente monitoreadas.

Sangrado genital: En algunas mujeres, el sangrado por supresión no se presenta durante el intervalo libre de grageas. Si el AOC no se ha utilizado conforme a las indicaciones, previo al primer sangrado por supresión, o si no se han presentado 2 sangrados consecutivos, la ingestión de las grageas deberá descontinuarse y utilizar un método de anticoncepción no hormonal hasta que la posibilidad de embarazo sea descartada. Especialmente durante los 3 primeros meses de uso, las usuarias podrían presentar sangrados/manchados espontáneos. El tipo y dosis de progestina son importantes. Si este sangrado persiste o recurre, deberán descartarse otras causas no hormonales a través de medidas diagnósticas adecuadas para eliminar embarazo, proceso infeccioso, malignidad u otras condiciones. Si se ha descartado cualquier patología se puede continuar con los AOCs o cambiar a otra formulación. Algunas mujeres pueden presentar amenorrea posterior al uso de AOCs (posiblemente con anovulación) u oligomenorrea, especialmente cuando preexista tal condición.

Depresión: Las pacientes con antecedentes de depresión deberán ser cuidadosamente monitoreadas e interrumpir el medicamento si la depresión recurre a un grado serio.

Si la paciente presenta una depresión significativa mientras utiliza AOCs deberá suspenderlo y utilizar un método anticonceptivo alterno e intentar determinar si los síntomas están relacionados al medicamento.

Otros: Deberá aclararse a las pacientes que este producto no protege contra las infecciones por VIH (SIDA) u otras enfermedades de transmisión sexual.

La diarrea y/o vómito puede reducir la absorción hormonal dando por resultado una disminución en la concentración sérica.

Advertencias especiales: Fumar cigarrillos incrementa el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares serias en usuarias de AOCs. Este riesgo aumenta con la edad y en fumadoras (en estudios epidemiológicos, fumar 15 o más cigarrillos por día se asoció con un incremento en el riesgo) y es mucho más marcado en mujeres mayores de 35 años de edad. Deberá aconsejárseles enfáticamente que dejen de fumar y en caso de negativa, elegir otro método anticonceptivo.

Trombosis arterial y venosa y tromboembolismo: El uso de AOCs se asocia con un incremento en el riesgo de trombosis arterial y venosa y eventos tromboembólicos.

En particular, para cualquier combinación de estrógenos/progestina, el régimen de dosificación prescrito debe ser el que contenga la menor cantidad de estrógenos y progestinas compatibles con la menor tasa de fracasos y las necesidades de las pacientes por individual.

Las nuevas usuarias de AOCs deberán iniciar con aquellas preparaciones que tengan menos de 50 mcg de estrógenos.

Trombosis venosa y tromboembolismo: El uso de AOCs incrementa el riesgo de trombosis venosa y eventos tromboembólicos.

El reporte de eventos incluye trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Para información sobre trombosis vascular retinal, ver la sección de lesiones oculares.

El uso de cualquier AOC conlleva un incremento en el riesgo de eventos de trombosis venosa y tromboembolismo comparado con las no usuarias.

El exceso de riesgo es mayor durante el primer año que una mujer usa por primera vez un anticonceptivo oral combinado.

Este incremento en el riesgo es menor al de eventos de trombosis venosa y tromboembolismo asociados con el embarazo estimado en 60 casos por 100,000 mujer-años.

El tromboembolismo venoso es fatal en 1 a 2% de los casos.

En mujeres con condiciones predisponentes a trombosis venosa o tromboembolismo el riesgo de eventos de trombosis venosa y tromboembolismo se incrementa aún más. Se debe tener precaución cuando se prescribe AOCs a estas mujeres. Algunos ejemplos de estas condiciones son:

• Algunas trombofilias hereditarias o adquiridas (historia familiar de trombosis venosa/eventos tromboembólicos pueden ser indicativos de una trombofilia hereditaria).
• Obesidad. Cirugía o traumatismo con mayor riesgo de trombosis. Parto reciente o aborto del segundo trimestre.
• Inmovilización prolongada. Conforme avanza la edad.

Se ha reportado un aumento en el riesgo relativo, dos a cuatro veces, de complicaciones tromboembólicas postoperatorias en las usuarias de AOCs. El riesgo relativo de trombosis venosa en mujeres con predisposiciones es del doble comparado con mujeres sin tales condiciones. De ser posible, los AOCs deben suspenderse: cuatro semanas antes y hasta dos semanas después, de una cirugía electiva con aumento en el riesgo de trombosis y, durante la inmovilización prolongada.

Dado que el periodo posparto inmediato se asocia con un incremento en el riesgo de tromboembolismo, el uso de AOCs deberá iniciarse hasta 28 días posteriores al parto o un aborto en el segundo trimestre del embarazo.

Trombosis arterial y tromboembolismo: El uso de AOCs incrementa el riesgo de trombosis arterial y eventos tromboembólicos.

Los reportes incluyen infarto al miocardio y eventos cerebrovasculares (hemorragia e isquemia cerebral).

En mujeres con factores de riesgo, se incrementa el riesgo de trombosis arterial y eventos tromboembólicos.

Los AOCs deberán prescribirse con mucha cautela en mujeres con factores de riesgo para trombosis arterial y eventos tromboembólicos.

Algunos ejemplos de estas condiciones son: tabaquismo, algunas trombofilias hereditarias y adquiridas, hipertensión, hiperlipidemias, obesidad, conforme avanza la edad.

Aquellas usuarias de AOCs y que padecen migraña (particularmente migraña con aura), pueden tener mayor riesgo de apoplejía.

Lesiones oculares: Existen reportes de trombosis vascular retinal y el uso de AOCs que pueden llevar a una pérdida de la visión parcial o total.

Deberán descontinuarse los AOCs y evaluarse inmediatamente la causa si se presentan signos o síntomas como cambios visuales, proptosis o diplopía, papiledema o lesión vascular retinal.

Presión arterial: Se ha reportado incremento de la presión arterial en mujeres que toman AOCs.

Es preferible administrar otro tipo de anticonceptivo en mujeres hipertensas, historia de hipertensión o enfermedades relacionadas a la hipertensión (incluyendo algunas enfermedades renales). Si en estos casos se utilizaran los AOCs, se recomienda realizar un monitoreo muy cercano y si se presentara un incremento en la presión arterial, se deberán descontinuar los AOCs.

Los AOCs están contraindicados en mujeres con hipertensión no controlada.

Carcinoma de los órganos reproductores: Algunos estudios sugieren que el uso de AOCs se ha asociado a un incremento en el riesgo de neoplasia cervical intraepiletial o cáncer cervical invasivo en algunas poblaciones de mujeres. Sin embargo, existe aún la controversia sobre el grado en el cual tales hallazgos pueden deberse a diferencias en la conducta sexual y a otros factores. En los casos de sangrado genital anormal no diagnosticado, está indicado realizar medidas diagnósticas adecuadas.

Un meta-análisis realizado de 54 estudios epidemiológicos reportó un riesgo relativo ligeramente elevado (RR = 1.24) de cáncer de mama en usuarias de AOCs, comparado con mujeres que nunca los han usado. El riesgo desaparece gradualmente durante el curso de los diez años subsiguientes a la interrupción del uso de AOCs. Estos estudios no otorgan evidencia de una causalidad. El patrón observado en el incremento en el riesgo relativo del diagnóstico de cáncer de mama, pudiera deberse a una detección más temprana de cáncer de mama en usuarias de AOCs (debido a un monitoreo clínico más regular), a los efectos biológicos de los AOCs, o a una combinación de ambos factores. Debido a que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años de edad, el exceso en el número de diagnósticos adicionales de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOCs es menor el riesgo de cáncer de mama que se presenta a lo largo de toda la vida. El diagnóstico de cáncer de mama en usuarias tiende a ser menos avanzado clínicamente, que los cánceres diagnosticados en quienes nunca fueron usuarias.

Neoplasia hepática/enfermedad hepática: En casos muy raros y en casos extremadamente raros, se han asociado adenomas hepáticos y carcinoma hepatocelular, al uso de AOCs. El riesgo parece incrementarse con la duración del uso de los AOCs. La ruptura de los adenomas hepáticos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal. Las usuarias con antecedentes de colestasis relacionada a los AOCs o colestasis durante el embarazo tienen mayor tendencia a presentar esta condición con el uso de AOCs. Si recibieran un AOC, deberán ser cuidadosamente monitoreadas y, si recurren suspender el AOC.

Cefaleas: El inicio o exacerbación de migraña o el desarrollo de cefalea con un nuevo patrón, que sea recurrente, persistente o severo, requiere suspender los AOCs y la evaluación de la causa.

Las mujeres que padecen migraña, particularmente migraña con aura, pueden tener mayor riesgo de apoplejía.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Los estudios epidemiológicos extensos no han revelado ningún incremento en el riesgo de defectos al nacimiento en niños nacidos de madres que usaron AOCs antes del embarazo. Los estudios no sugieren un efecto teratogénico; particularmente en cuanto a anomalías cardiacas y defectos de extremidades, especialmente cuando los AOCs fueron tomados en forma inadvertida durante las primeras etapas del embarazo. (Véase también Contraindicaciones).

Pequeñas cantidades de anticonceptivos esteroidales y/o sus metabolitos se han identificado en la leche materna y algunos efectos adversos se han reportado en niños, incluyendo ictericia y aumento del tamaño de las mamas.

La lactancia puede verse afectada por los AOCs ya que pueden reducir la cantidad y cambiar la composición de la leche. Por lo general, no se recomienda el uso de AOCs hasta que la madre haya destetado completamente a su hijo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El uso de AOCs se ha asociado con:

• Incremento en el riesgo de eventos de trombosis arterial y venosa y tromboembolias incluyendo infarto al miocardio, apoplejía, trombosis venosa y embolia pulmonar.
• Incremento en el riesgo de neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervical.
• Incremento en el riesgo de diagnóstico de cáncer de mama.

Véase también Advertencias y Precauciones generales.