Presistin

DENOMINACION GENERICA:

Cisaprida.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada
100 ml de suspensión contienen:

Cisaprida……………………….. 0.1
g

Vehículo cbp…………………. 100 ml

1
ml de Suspensión equivale a 1 mg
de Cisaprida.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Gastroparesia, ya sea idiopática o asociada con neuropatía
diabética, anorexia nerviosa, post-vagotomía o
gastrectomía parcial. Los síntomas principalmente consisten en saciedad
temprana, anorexia, náusea y vómito.

Síntomas
de molestias de tubo digestivo superior negativas a la radiología y a la
endoscopia que se caracterizan por saciedad temprana, plenitud posprandial, distensión abdominal, eructos, anorexia,
náusea, vómitos o por molestias tipo úlcera (pirosis o dolor).

Alteraciones
gastroesofágicas por reflujo incluyendo esofagitis. En lactantes: regurgitaciones o vómitos
crónicos y excesivos, cuando hayan fallado las medidas de posición y
dietéticas.

Pseudo-obstrucción
intestinal asociada con alteraciones de la motilidad, lo que trae como
consecuencia un peristaltismo propulsivo insuficiente
y estasis del contenido gástrico e intestinal.

Restauración
de la motilidad propulsiva colónica
como tratamiento a largo plazo de la constipación crónica.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

Efectos
farmacológicos en animales:

Estudios
in vitro han demostrado que cisaprida
es un agonista de los receptores de serotonina
(5-HT4).

En
órganos aislados PRESISTIN previene la atonía gástrica y aumenta la actividad
peristáltica gástrica, la coordinación antroduodenal
y la motilidad del intestino delgado y grueso.

En
los perros, PRESISTIN aumenta la motilidad digestiva antroduodenal
lo mismo que la coordinación, acelera el vaciamiento gástrico, aumenta las
contracciones propulsivas del intestino delgado y
grueso y acelera el tránsito intestinal. No se afecta la secreción gástrica.

El
mecanismo de acción de PRESISTIN puede explicarse en su mayor parte por un
aumento de la liberación fisiológica de acetilcolina en el plexo mientérico.

PRESISTIN
no induce estimulación de receptores muscarínicos o nicotínicos, ni inhibe la actividad de la acetilcolinesterasa.

PRESISTIN
se distribuye específicamente en los tejidos intestinales y gástricos.

En
humanos:

Motilidad gastrointestinal:

Esófago:

–         
PRESISTIN
aumenta la actividad peristáltica esofágica y el tono del esfínter esofágico
inferior.

–         
PRESISTIN
disminuye el reflujo asofágico del contenido gástrico
y mejora la depuración esofágica.

Estómago:

–         
PRESISTIN
aumenta la contractilidad gástrica y duodenal, y la coordinación antroduodenal.

–         
PRESISTIN
disminuye el reflujo duodenogástrico.

–         
PRESISTIN
acelera el vaciamiento gástrico y duodenal.

Intestino:

–         
PRESISTIN
aumenta la actividad propulsiva intestinal y acelera
el tránsito del intestino delgado y grueso.

Otros
efectos:

–         
Como era de
esperarse por su ausencia de efectos colinomiméticos,
PRESISTIN no aumenta la secreción ácida gástrica basal ni la inducida por pentagastrina.

–         
De igual forma,
y con base en su carencia relativa de propiedades antagonistas de la dopamina,
PRESISTIN muy rara vez afecta los niveles plasmáticos de prolactina.

–         
PRESISTIN carece
de efectos sobre la función psicomotriz, presión
sanguínea, frecuencia respiratoria, temperatura, peso corporal o efectos antihemostáticos.

–         
El comienzo de
la acción farmacológica de PRESISTIN se produce, aproximadamente, de 30 a 60
minutos después de la administración oral.

Propiedades farmacocinéticas:

Después
de la administración oral en humanos, PRESISTIN es rápida y completamente
absorbido. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1 a 2 horas, la vida
media de eliminación es de 10 horas.

La
principal vía metabólica para PRESISTIN es a través del CY3A4. PRESISTIN es
extensamente metabolizado por N-dealquilación
oxidativa e hidroxilación aromática. La excreción
casi exclusiva de metabolitos es muy similar en orina y en heces. La excreción
en leche materna es muy limitada. La biodisponibilidad
absoluta de PRESISTIN administrado por vía oral es del 40%. Los niveles
plasmáticos aumentan proporcionalmente con las dosis orales de 5 a 20 mg. A niveles plasmáticos estables, los niveles matutinos predosis y los de la noche fluctúan entre 10 y 20 ng/ml y de 30 a 60 ng/ml para 5 mg
de PRESISTIN 3 veces al día, y de 20 a 40 ng/ml y 50 a 100 ng/ml para 10 mg 3 veces al día. La
farmacocinética y los niveles plasmáticos estables no están relacionados con la
duración del tratamiento. El tratamiento concomitante con Cimetidina
aumenta levemente la biodisponibilidad oral de
PRESISTIN. Cisaprida se une extensamente a las
proteínas plasmáticas. (97.5%). Los estudios electrofisiológicos in vitro e in vivo, han mostrado que bajo ciertas condiciones,
la cisaprida puede prolongar la repolarización
cardiaca. Esto puede conducir a una prolongación del intervalo QT.

CONTRAINDICACIONES:

–         
Hipersensibilidad
al principio activo.

–         
La
administración concomitante por vía oral de medicamentos inhibidores potentes
del CYP3A4, dado que esto puede resultar en un incremento de los niveles
plasmáticos de cisaprida y puede aumentar el riesgo
de prolongación del QT. Los medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4
incluyen:

o      
Antimicóticos azólicos.

o      
Antibióticos macrólidos.

o      
Inhibidores de proteasa HIV.

o      
Nefazodona (ver
Interacciones).

–         
Contraindicado
en casos de intervalo QT largo adquirido como el que se asocia con el uso
concomitante de medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT (ver
Interacciones), hipokalemia o hipomagnesemia
conocidas, bradicardia clínicamente significativa y antecedentes personales de
intervalo QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
congénito.

–         
Uso de infantes
prematuros (nacidos con edad gestacional menor a 36
semanas) desde el nacimiento hasta 3 meses después de la fecha de nacimiento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Debe
tenerse precaución en aquellos pacientes en quienes un aumento de la motilidad
gastrointestinal pudiera ser lesivo.

En
los casos con insuficiencia hepática o renal se recomienda que la dosis diaria
sea disminuida a la mitad. En los ancianos, los niveles plasmáticos estables
son generalmente mayores, debido a una prolongación moderada de la vida media.
Sin embargo, las dosis terapéuticas son similares a las utilizadas en pacientes
más jóvenes. En los pacientes con o con sospecha de presentar los siguientes
factores de riesgo para arritmia cardiaca deben ser previamente evaluados antes
de la administración de cisaprida y debe sopesarse
los beneficios contra los riesgos potenciales: antecedentes de enfermedad cardiaca
significativa (incluyendo arritmia ventricular seria, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado,
insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad isquémica
del corazón), insuficiencia renal (especialmente en diálisis crónica),
enfermedad  pulmonar obstructiva crónica
significativa, insuficiencia respiratoria, y con factores de riesgo para
alteraciones en los electrólitos, como los observados en pacientes que toman
diuréticos eliminadores de potasio o en asociación con la administración de insulina
en estados agudos. En estos pacientes, la cisaprida
sólo deberá ser utilizada bajo la apropiada supervisión médica.

Capacidad para conducir y manejar
máquinas: PRESISTIN no afecta la
función psicomotriz y no induce sedación o
somnolencia. PRESISTIN puede, no obstante, acelerar la absorción de depresores
del sistema nervioso central tales como barbitúricos y alcohol. Por tanto, debe
prestarse atención al administrar PRESISTIN junto con estos fármacos.

Uso durante el embarazo y la lactancia: En un gran estudio poblacional en humanos, PRESISTIN
no ha mostrado un incremento en las anormalidades fetales. Sin embargo, los
beneficios terapéuticos anticipados deben ser ponderados con los riesgos
potenciales antes de administrar PRESISTIN durante el embarazo, especialmente
durante el primer trimestre. Aunque la excreción en la leche materna es mínima,
se aconseja a las madres lactantes no amamantar mientras estén recibiendo
PRESISTIN.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

De
acuerdo con la actividad farmacológica, pueden presentarse transitoriamente
cólicos abdominales, borborigmos y diarrea. Si esto llega a ocurrir con la
dosis de 20 mg, se recomienda reducirla a la mitad.
Cuando se presente diarrea en bebés o infantes la dosis debe reducirse. Se han
reportado ocasionalmente casos de hipersensibilidad incluyendo rash, prurito y urticaria, broncospasmo,
cefalea leve y transitoria, aturdimiento y aumento en la frecuencia urinaria
dependiendo de la dosis.

Han
sido reportados casos raros de arritmias cardiacas, incluyendo taquicardia
ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia helicoidal y prolongación del
QT. La mayoría de estos pacientes habían recibido múltiples medicamentos
incluyendo medicamentos inhibidores del CYP3A4 y/o presentaban una enfermedad
cardiaca pre-existente o factores de riesgo para
arritmias (ver Interacciones y Precauciones especiales).

Se
han reportado excepcionalmente casos de anormalidades reversibles de la función
hepática con o sin colestasis. También se han
reportado hiperprolactinemia que puede causar
ginecomastia y galactorrea. Sin embargo, en estudios
de farmacovigilancia a gran escala, la incidencia
(menos de 0.1%) no ha excedido lo reportado en la población general. Todos
estos efectos fueron reversibles. No se ha establecido inequívocamente una
relación causal con PRESISTIN. Se han reportado casos aislados de efectos en el
SNC, ej.: movimientos convulsivos y efectos extrapiramidales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

La
principal vía metabólica de cisaprida es a través de
CYP3A4. El uso concomitante por vía oral de medicamentos que inhiban
significativamente estas enzimas puede resultar en un incremento significativo
de los niveles plasmáticos de cisaprida, lo cual
puede incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT. Por esta razón,
el uso de estos medicamentos está contraindicado, ejemplos de éstos son:

–         
Antimicóticos azólicos.

–         
Antibióticos macrólidos como eritromicina, claritromicina o troleandomicina.

–         
Inhibidores de proteasa HIV, estudios in vitro
sugieren que ritonavir e indinavir
son inhibidores potentes de CYP3A4 mientras que saquinavir
es un inhibidor leve.

–         
Nefazodona.

Están
contraindicados los medicamentos que se conoce prolongan el intervalo QT.
Ejemplos de estos incluyen ciertos antiarrítmicos como los de la clase IA (como
quinidina, disopiramida y procainamida) y clase III (como amiodarona
y sotalol); antidepresivos tricíclicos
(como amitriptilina); ciertos antidepresivos tetracíclicos (como maprotilina);
algunos medicamentos antipsicóticos (como las fenotiacidas, pimozide y sertindole); algunos antihistamínicos (como astemizol y terfenadina); bepiridil, halofantrine y sparfloxacina. La coadministración
de jugo de toronja con cisaprida incrementa la biodisponibilidad de cisaprida y
su uso concomitante debe ser evitado. La cimetidina
ocasiona un leve aumento en los niveles plasmáticos de PRESISTIN que no se
consideran clínicamente significativos. La aceleración por PRESISTIN del
vaciamiento gástrico puede afectar la tasa de absorción de medicamentos: puede
disminuir la absorción de medicamentos en el estómago mientras que la absorción
de medicamentos del intestino delgado puede ser acelerada (por ejemplo, benzodiazepinas, anticoagulantes, paracetamol o
bloqueadores H2). Pueden ser acelerados los efectos sedantes de las benzodiazepinas y del alcohol. Los efectos de PRESISTIN
sobre la motilidad gastrointestinal en su mayor parte son antagonizados
por los medicamentos anticoalinérgicos.

En
caso de drogas que requieren una titulación individual, puede ser útil el
monitoreo de los niveles plasmáticos de estas drogas cuando se asocia
PRESISTIN.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS
DE LABORATORIO:

En
pacientes que reciban anticoagulantes, los tiempos de coagulación pueden
aumentar un poco. Es aconsejable practicar tiempos de coagulación una vez a la
semana después del inicio y descontinuar el tratamiento con PRESISTIN para adaptar
la dosis del anticoagulante si esto es necesario.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En
animales no hay efecto sobre la fertilidad primaria, ni efectos embriotóxicos primarios ni efectos teratogénicos.
Los beneficios terapéuticos anticipados deben ser ponderados con los riesgos
potenciales antes de administrar PRESISTIN durante el embarazo, especialmente
durante el primer trimestre.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Adultos: De acuerdo con la severidad de la situación clínica
deberán tomarse 5 ó 10 mg de PRESISTIN suspensión
oral, 2 a 4 veces al día,

Como
regla las siguientes dosis son las adecuadas:

–         
Condiciones
menos severas: 5 mg 3 veces al día (la dosis puede
duplicarse).

–         
Condiciones
severas (gastroperesia, esofagitis,
constipación refractaria): 10 mg 3 veces al día o 10 mg 4 veces al día (antes de los 3 alimentos y antes de
acostarse), o 20 mg antes del desayuno y antes de
acostarse (esofagitis).

–         
Tratamiento de
mantenimiento de esofagitis: 10 mg
dos veces al día (antes del desayuno y antes de acostarse) o 20 mg una vez al día (antes de acostarse).

–         
En pacientes con
enfermedad muy severa, puede ser necesario duplicar la dosis.

–         
Niños entre 25 y
50 kg: Máximo 5 mg cuatro
veces al día.

–         
Niños e infantes
por debajo de 25 kg: 0.2 mg/kg por toma, no más de 3 a 4 veces al día.

Administración:

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