SINFRACT

DENOMINACION GENERICA:

Alendronato.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada
tableta contiene:

Alendronato sódico
   equivalente a…………. 5 y 10 mg
   de alendronato

Excipiente cbp………….. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Tratamiento
y prevención de la osteoporosis en hombres y mujeres.

Los
bisfosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato
que se unen a la hidroxiapatita del hueso. Alendronato sódico es un bisfosfonato
que actúa como un potente inhibidor específico de la resorción ósea mediada por
los osteoclastos.

Las
tabletas de contienen alendronato sódico, cuyo nombre
químico es trihidrato de la sal monosódica
del ácido(4-amino-1-hidroxibutiliden)bisfosfónico.

·     
En mujeres
posmenopáusicas con osteoporosis, está indicado en el tratamiento y prevención
de fracturas, incluyendo las de cadera y columna (fracturas de columna por
compresión).

·     
En mujeres
posmenopáusicas en riesgo de desarrollar osteoporosis, está indicado en la
prevención de la osteoporosis para reducir el riesgo de fracturas futuras.

·     
Está indicado en
hombres y mujeres, en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida
por glucocorticoides.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: En relación con una dosis intravenosa (IV) de
referencia, en mujeres la biodisponibilidad promedio
del alendronato sódico administrado por vía oral fue
de 0.64% con las dosis de 5 a 70 mg administradas en
ayunas dos horas antes de un desayuno estandarizado. La biodisponibilidad
oral en hombres (0.6%) fue similar a la de las mujeres. La biodisponibilidad
disminuyó en grado similar (aproximadamente 40%) cuando se administró el alendronato sódico una hora o media hora antes del desayuno
estandarizado. En estudios de osteoporosis, alendronato
sódico fue eficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes del primer
alimento o bebida del día.

Cuando
se administró el alendronato sódico con el desayuno
estandarizado o hasta dos horas después de éste, su biodisponibilidad
fue insignificante. La administración concomitante del alendronato
sódico con café o jugo de naranja disminuyó su biodisponibilidad
60% aproximadamente.

En
voluntarios sanos, la prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo ningún
cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad
del alendronato sódico (un aumento promedio que varió
de 20 a 44%).

Distribución: Los estudios en ratas muestran que el alendronato sódico se distribuye momentáneamente en los
tejidos blandos después de su administración intravenosa de 1 mg/kg, pero en seguida es
redistribuido hacia el hueso o excretado con la orina. En los seres humanos, el
promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio, excluyendo el
tejido óseo, es de 281 por lo menos. Las concentraciones del medicamento en el
plasma después de dosis orales terapéuticas son demasiado bajas para su
detección analítica (menos de 5 ng/ml). Su unión con las proteínas plasmáticas humanas es de
78%, aproximadamente.

Metabolismo: No hay ningún indicio de transformación metabólica
del alendronato sódico en los animales o los seres
humanos.

Eliminación: Después de una dosis IV única de [¹⁴C] alendronato sódico, aproximadamente 50% de la radiactividad
fue excretada con la orina en 72 horas y se encontró poca o ninguna
radiactividad en las heces. Después de una dosis IV única de 10 mg, la depuración renal del alendronato
sódico fue de 71 ml/min., y su depuración sistémica
no fue mayor de 200 ml/min. Sus concentraciones en el
plasma disminuyeron más de 95% en las seis horas siguientes a su administración
IV. Se calcula que la semivida terminal del alendronato sódico en los seres humanos es mayor de diez
años, como consecuencia de su liberación del esqueleto.

Características en los pacientes: Los estudios preclínicos muestran que el alendronato sódico que no se deposita en el tejido óseo es
excretado rápidamente con la orina. En los animales no se encontró ningún
indicio de saturación de la captación ósea tras la administración crónica de
dosis IV acumulativas de hasta 35 mg/kg. Aunque no
hay información clínica disponible, es probable que como en los animales, en
los pacientes con deterioro de la función renal estara disminuida la
eliminación del alendronato sódico por esa vía. Por
lo tanto, en esos pacientes podría esperarse una acumulación algo mayor del alendronato sódico en el tejido óseo (véase Dosis y vía de
administración).

Farmacodinamia:

Osteoporosis en mujeres
posmenopáusicas: La osteoporosis se
caracteriza por una masa ósea baja, que ocasiona un aumento del riesgo de
fracturas. Ocurre tanto en hombres como en mujeres, pero es mucho más frecuente
en las mujeres después de la menopausia, cuando aumenta el recambio óseo y la
resorción de tejido óseo es mayor que su formación. Estos cambios dan por
resultado una pérdida progresiva de tejido óseo y conducen a la osteoporosis en
una proporción considerable de las mujeres mayores de 50 años. Las
consecuencias comunes son fracturas, usualmente en la columna vertebral, la
cadera y la muñeca. En las mujeres, de los 50 a 90 años de edad el riesgo de
fractura de la cadera aumenta 50 veces, y el de fracturas vertebrales 15 a 30
veces. Se calcula que aproximadamente 40% de las mujeres de 50 años sufrirán
una o más fracturas por osteoporosis de la columna vertebral, la cadera o la
muñeca durante el resto de sus vidas. Las fracturas de la cadera, en
particular, se asocian con una considerable morbilidad, incapacidad física y
mortalidad.

El
alendronato sódico es un bisfosfonato
que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe
específicamente la actividad de los osteoclastos, las
células que resorben el hueso. El alendronato sódico
reduce la resorción ósea sin ningún efecto directo sobre la formación de hueso,
aunque este último proceso también disminuye finalmente, debido a que la
resorción y la formación van apareadas durante el recambio óseo. De ese modo,
el alendronato sódico reduce el recambio óseo
acelerado que ocurre en las mujeres posmenopáusicas y lo aproxima al de las
mujeres premenopáusicas.

En
mujeres posmenopáusicas, las dosis orales de alendronato
sódico de 5, 20 y 40 mg diarios durante seis semanas
produjeron cambios bioquímicos indicadores de una inhibición de la resorción
ósea, dependiente de la dosis, que incluyeron disminuciones del calcio urinario
y de los marcadores urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la hidroxiprolina, la deoxipiridinolina
y los N-telopéptidos de unión cruzada del colágeno de
tipo I). Al suspender el tratamiento con alendronato
sódico, estos valores bioquímicos volvieron hacia sus niveles iniciales en sólo
tres semanas, y al cabo de siete meses no diferían de los observados con el
placebo a pesar de la prolongada retención del alendronato
sódico en el esqueleto.

En
estudios de tratamiento de la osteoporosis a largo plazo (más de cinco años),
la administración de alendronato sódico a dosis de 10
mg diarios disminuyó aproximadamente 50 y 70% la
excreción urinaria de marcadores de la resorción ósea, deoxipiridinolina
y los N-telopéptidos de unión cruzada del colágeno de
tipo I, hasta niveles similares a los que se encuentran en mujeres
premenopáusicas sanas.

Disminuciones
similares se observaron en pacientes con osteoporosis que recibieron 5 mg diarios de alendronato sódico
en los estudios de prevención. La disminución de la resorción ósea indicada por
esos marcadores fue evidente de forma temprana, al cabo de un mes y tres a seis
meses después alcanzó una meseta que se mantuvo durante todo el tratamiento con
alendronato sódico. En los estudios de tratamiento de
la osteoporosis con alendronato sódico a dosis de 10 mg diarios, los marcadores de formación ósea, la osteocalcina y la fosfatasa
alcalina específica del hueso disminuyeron aproximadamente 50% y 25 a 30% la fosfatasa alcalina del suero y llegaron a una meseta al
cabo de seis a doce meses. En los estudios de prevención de la osteoporosis, alendronato sódico a dosis de 5 mg
diarios disminuyó la osteocalcina y la fosfatasa alcalina del suero aproximadamente 40 y 15%,
respectivamente. Reducciones similares en la resorción ósea se observaron en
mujeres posmenopáusicas durante los estudios con alendronato
sódico 70 mg una vez a la semana en el tratamiento de
la osteoporosis. Estos datos indican que el recambio óseo alcanzó un nuevo
estado de equilibrio, a pesar del aumento progresivo de la cantidad total de alendronato sódico depositada en los huesos.

Como
resultado de la inhibición de la resorción ósea, tras el tratamiento con alendronato sódico se observaron también disminuciones asintomáticas de las concentraciones séricas de calcio y de
fosfatos. En los estudios a largo plazo, las disminuciones de las
concentraciones séricas iniciales de calcio (aproximadamente 2%) y de fosfatos
(aproximadamente 4 a 6%) fueron evidentes en el primer mes después de iniciar
el tratamiento con 10 mg diarios de alendronato sódico. No se observaron disminuciones
adicionales al quinto año de duración del tratamiento en las concentraciones
séricas de calcio; sin embargo, el fosfato sérico regresó a los niveles antes
del estudio entre el año tres y cinco de tratamiento. Reducciones similares se
observaron con 5 mg diarios de alendronato
sódico. Se observaron reducciones similares a los 6 y 12 meses en los estudios
de un año de duración con alendronato sódico 70 mg una vez a la semana. La reducción del fosfato sérico
puede reflejar no sólo el balance positivo de minerales en el hueso debido a alendronato sódico, sino también una disminución de la
reabsorción renal de fosfatos.

Osteoporosis inducida por glucocorticoides:
El uso continuo de glucocorticoides se ha asociado
comúnmente con el desarrollo de osteoporosis y fracturas resultantes
(especialmente de columna, cadera y costilla). Esto ha ocurrido tanto en
hombres y mujeres de todas las edades. La osteoporosis ocurre como resultado de
la inhibición de la formación de hueso y por aumento en la resorción ósea que
produce una pérdida ósea neta. El alendronato sódico
disminuye la resorción ósea sin inhibir directamente la formación de hueso.

En
estudios clínicos de hasta dos años de duración, alendronato
sódico 5 y 10 mg diarios redujo los N-telopéptidos de unión cruzada del colágeno de tipo I (un
marcador de resorción ósea) en aproximadamente 60% y redujo la fosfatasa alcalina específica del hueso y la fosfatasa alcalina del suero (marcadores de formación ósea)
en aproximadamente 15 a 30% y 8 a 18%, respectivamente. Como resultado de la
inhibición de la resorción ósea, alendronato sódico 5
y 10 mg produce disminuciones asintomáticas
del calcio (aproximadamente 1 a 2%) y del fosfato (aproximadamente 1 a 8%) en
suero.

CONTRAINDICACIONES:

·     
Anormalidades en
el esófago que retarden vaciamiento esofágico, como estenosis o acalasia.

·     
Incapacidad para
mantenerse de pie o en posición sentada erguida 30 minutos por lo menos.

·     
Hipersensibilidad
a cualquiera de los componentes de este producto.

·     
Hipocalcemia (véase
Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Como
ocurre con otros bisfosfonatos, alendronato
sódico puede causar irritación local en la mucosa del aparato gastrointestinal
superior.

Reacciones
adversas relacionadas con el esófago, como esofagitis,
úlcera y erosiones raramente seguidas por estenosis se han reportado en
pacientes que reciben tratamiento con alendronato
sódico. En algunos casos, dichas reacciones han sido serias y se ha requerido
hospitalización. Por ello, el médico debe estar pendiente de cualquier signo o
síntoma que indique una posible reacción esofágica y los pacientes deben ser
advertidos de suspender el medicamento y acudir a atención médica si presentan
disfagia, odinofagia, dolor retrosternal
o acidez nueva o empeoramiento de la ya existente.

El
riesgo de experiencias adversas esofágicas intensas es mayor en los pacientes
que se acuestan después de tomar alendronato sódico o
que no se lo toman con un vaso lleno de agua simple, o que siguen tomándolo a
pesar de presentar síntomas que sugieren irritación esofágica. Por lo tanto, es
muy importante proporcionar al paciente las instrucciones completas sobre cómo
debe tomar alendronato sódico, y que el paciente las
comprenda.

Si
bien en los extensos ensayos clínicos no se ha observado incremento en el
riesgo de úlcera duodenal o gástrica, en la experiencia comercial rara vez se
han reportado casos de úlcera, algunos con complicaciones serias. Sin embargo,
no ha sido establecida una relación causal.

Debido
a los posibles efectos irritantes de alendronato
sódico sobre la mucosa de los órganos digestivos superiores, se debe tener
precaución al administrar alendronato sódico a
pacientes con trastornos activos de la porción superior del aparato digestivo,
como disfagia, alteraciones esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras.

Para
favorecer la llegada del medicamento al estómago y reducir la posibilidad de
irritación esofágica, se debe indicar a los pacientes de que deglutan la
tableta de alendronato sódico únicamente con un vaso
lleno con agua y que no se recuesten por lo menos durante los 30 minutos siguientes
y sólo después de haber tomado el primer alimento del día. El paciente no debe
masticar o disolver la tableta en la boca. Se debe indicar específicamente a
los pacientes que no tomen alendronato sódico a la
hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana y que la omisión de estas
instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos. Se debe
advertir a los pacientes que si presentan síntomas de trastorno esofágico (como
dificultad o dolor al deglutir, dolor retrosternal, o
aparición o aumento de agruras), deben dejar de tomar alendronato
sódico y consultar a su médico.

Se
debe indicar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis de alendronato sódico una vez a la semana, deben tomar la
tableta la siguiente mañana de que recuerden que omitieron su dosis. No deben
tomarse dos tabletas el mismo día, pero sí volver a tomar la tableta de una vez
a la semana en el día que originalmente habían seleccionado.

No
se recomienda usar alendronato sódico en pacientes
con liberación de creatinina < 35 ml/min (véase Dosis y vía de
administración).

Se
deben considerar otras causas de osteoporosis distintas de la deficiencia de
estrógenos, envejecimiento y uso de glucocorticoides.

Antes
de iniciar el tratamiento con alendronato sódico se
deben corregir la hipocalcemia (véase
Contraindicaciones). Otros trastornos del metabolismo de los minerales (como la
deficiencia de vitamina D) también deben ser tratados eficazmente. Debido a los
posibles efectos de alendronato sódico para
incrementar el mineral óseo, puede ocurrir pequeñas y asintomáticas disminuciones en los niveles séricos de
calcio y fosfato, especialmente en pacientes que reciben glucocorticoides,
en quienes la absorción de calcio puede estar disminuida.

Es
especialmente importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D
en pacientes que reciben glucocorticoides.

Empleo en niños: Alendronato sódico no ha
sido estudiado en niños, y no debe ser administrado a éstos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia
relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad de alendronato
sódico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Alendronato sódico no ha
sido estudiado en mujeres embarazadas y no debe ser administrado a éstas.

Madres lactantes: Alendronato sódico no ha
sido estudiado en mujeres que están amamantando y no debe ser administrado a
éstas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: En los estudios clínicos, alendronato
sódico fue generalmente bien tolerado. En los estudios de más de cinco años de
duración usualmente los efectos colaterales fueron leves y pasajeros y no
hicieron necesario suspender el tratamiento.

Tratamiento de la osteoporosis en
mujeres posmenopáusicas: En dos
estudios multicéntricos (estadounidense y
multinacional) de diseño prácticamente idéntico, de tres años de duración,
controlados con placebo y por el método doble ciego, los perfiles generales de
seguridad de 10 mg diarios de alendronato
sódico y del placebo fueron similares. Los investigadores reportaron como
posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento las siguientes
reacciones adversas gastrointestinales superiores en 1% o más de las pacientes
tratadas con 10 mg diarios de alendronato
sódico y con una incidencia mayor en las que recibieron el placebo: dolor
abdominal (6.6% con alendronato sódico, 4.8% con el
placebo), dispepsia (3.6%, 3.5% ) úlcera esofágica (1.5%, 0.0%), disfagia
(1.0%, 0.0%) y distensión abdominal (1.0%, 0.8%).

Ha
habido raros casos de erupción cutánea y eritema.

Además,
los investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionadas
con el medicamento las siguientes reacciones adversas en 1% o más de las
pacientes tratadas con 10 mg diarios de alendronato sódico y con una incidencia mayor que en las
que recibieron el placebo: dolor musculoesquelético
(4.1% con alendronato sódico, 2.5% con el placebo),
estreñimiento (3.1%, 1.8%), diarrea (3.1%, 1.8%), flatulencia (2.6%, 0.5%) y
cefalea (2.6%, 1.5%).

En
la extensión de dos años de los estudios mencionados anteriormente (cuatro y
cinco años de tratamiento) el perfil general de seguridad de alendronato sódico 10 mg al día
fue similar al observado durante el periodo controlado con placebo de tres años
de duración. Además, la proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento
con alendronato sódico 10 mg
al día debido a cualquier efecto adverso fue similar al que se observó en el
estudio de tres años de duración.

En
un estudio de un año, doble ciego, multicéntrico, el
perfil de seguridad y tolerabilidad de alendronato
sódico 70 mg una vez a la semana (n = 519) y alendronato sódico 10 mg diarios
(n= 370) fue similar. Los investigadores reportaron como posible, probable o
claramente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas
en 1% o más de los pacientes de cada grupo de tratamiento: Dolor abdominal (alendronato sódico 70 mg una vez
a la semana, 3.7%; alendronato sódico 10 mg diarios, 3.0%); dolor musculoesquelético
[hueso, músculo o articulación] (2.9%, 3.2%); dispepsia (2.7%, 2.2%);
regurgitación ácida (1.9%, 2.4%); náusea (1.9%, 2.4%); distensión abdominal
(1.0%, 1.4%); constipación (0.8%, 1.6%); flatulencia (0.4%, 1.6%); calambres
musculares (0.2%, 1.1%); gastritis (0.2%, 1.1%) y; úlcera gástrica (0.0%,
1.1%).

Prevención de la osteoporosis en
mujeres posmenopáusicas: La
seguridad de alendronato sódico en mujeres
posmenopáusicas de 40 a 60 años de edad ha sido evaluada en tres estudios de
dos o tres años de duración, controlados con placebo, por el método doble
ciego, que involucraron a 1,400 pacientes distribuidos al azar a recibir alendronato sódico. En esos estudios, el perfil de
seguridad y tolerabilidad de 5 mg diarios de alendronato sódico (n = 642) fue similar al placebo (n =
648). El único efecto adverso reportado por los investigadores como posible,
probable o definitivamente relacionado con el medicamento en ≥ 1% de los
pacientes tratados con 5 mg diarios de alendronato sódico y con una incidencia mayor que con
placebo fue dispepsia (alendronato sódico 1.9% contra
placebo 1.7%).

Uso concomitante con terapia
hormonal/estrógenos de reemplazo: En
dos estudios (de duración de uno y dos años) con mujeres posmenopáusicas con
osteoporosis (total n = 853) el perfil de tolerabilidad y seguridad de alendronato sódico 10 mg una vez
al día y estrógenos ± progestina (n = 354) fue
consistente con el de los tratamientos individuales.

Tratamiento y prevención de la
osteoporosis inducida por glucocorticoides: En dos estudios multicéntricos,
doble ciego, controlados con placebo, de un año de duración, el perfil de
seguridad y tolerabilidad de alendronato sódico 5 y
10 mg diarios fue generalmente similar al placebo.

Los
investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionadas con
el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores
en 1% o más de los pacientes tratados con 5 o 10 mg
diarios de alendronato sódico y con una incidencia
mayor que en las que recibieron el placebo: dolor abdominal (3.2% con alendronato sódico 10 mg, 1.9%
con alendronato sódico 5 mg,
0.0% con el placebo), regurgitación ácida (2.5%, 1.9%, 1.3%), estreñimiento
(1.3%, 0.6%, 0.0%), melena (1.3%, 0.0%, 0.0%) y náusea (0.6%, 1.2%, 0.6%).

El
perfil general de seguridad y tolerabilidad en la población con osteoporosis
inducida por glucocorticoides que continuaron con la
terapia durante el segundo año de los estudios fue consistente con el observado
en el primer año.

Experiencia comercial: Desde la introducción del medicamento en el mercado
se han reportado las siguientes reacciones adversas:

·     
Cuerpo en
general: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria y rara vez angioedema.

·     
Gastrointestinales:
Náusea, vómito, esofagitis, erosiones y úlceras
esofágicas, raramente estenosis en el esófago y erosión en la orofaringe; rara vez, úlcera gástrica o duodenal, algunas
severas y con complicaciones, aunque no se ha establecido una relación causal
(véase Precauciones generales y  Dosis y
vía de administración).

·     
Piel: Erupción
(ocasionalmente con fotose