Targancil

DENOMINACION GENERICA:

Losartán
potásico.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada
comprimido contiene:

Losartán potásico…….. 12.5,
50 y 100 mg

Excipiente, cbp……………. 1 comprimido

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Losartán
potásico está indicado para el tratamiento de la hipertensión y en la reducción
del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos
con hipertrofia ventricular izquierda, apoplejía e infarto del miocardio en
pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular.

En
protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria:
Losartán está indicado para retardar la progresión de
enfermedad renal determinada por la reducción en la incidencia combinada de
duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante de riñón) o
muerte; y para reducir la proteinuria.

Losartán
está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, cuando el
tratamiento con un inhibidor de la ECA ya no se considera apropiado. No se
recomienda cambiar el tratamiento con losartán a
pacientes con insuficiencia cardiaca que estén estables con un inhibidor de la
ECA.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

La
angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la
hormona activa principal del sistema renina–angiotensina y un importante factor determinante de la
fisiopatología de la hipertensión. Se une a los receptores AT₁
existentes en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándulas
suprarrenales, riñones y corazón) e induce varias acciones biológicas
importantes, como vasoconstricción y liberación de aldosterona.
También estimula la proliferación de las células musculares lisas. Se ha
identificado un segundo receptor de angiotensina II,
el subtipo AT₂, pero no tiene ningún papel conocido en la
homeostasis cardiovascular.

Losartán
es un compuesto sintético potente, activo por vía oral. Los bioensayos
de fijación y farmacológicos han mostrado que se une selectivamente a los
receptores AT₁. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito ácido carboxílico farmacológicamente activo (E-3174) bloquean todas las
acciones de importancia fisiológica de la angiotensina
II, independientemente del origen o de la vía de síntesis de ésta. En contraste
con algunos péptidos antagonistas de la angiotensina II, losartán no
tiene ningún efecto agonista.

Losartán
se une selectivamente a los receptores AT₁, y no se une ni bloquea a
otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación
cardiovascular. Además, no inhibe la ECA (cininasa
II), la enzima que degrada la bradicinina. Por
consiguiente, losartán no tiene efectos que no estén
directamente relacionados con el bloqueo de los receptores AT₁, como
la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina
o la generación de edema (losartán, 1.7%; placebo,
1.9%).

Farmacocinética:

Absorción: Losartán administrado vía
oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman
un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. Losartán alcanza concentraciones máximas en el plasma en
una hora, y su metabolito activo, en tres a cuatro horas. Cuando se administra losartán con una comida estandarizada, no se presentan
cambios clínicamente significativos en su curva de concentración plasmática.

Distribución: 99% o más de losartán y de
su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la
albúmina. El volumen de distribución de losartán es
de 34 lt. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica.

Metabolismo: Alrededor de 14% de una dosis oral de losartán es convertida en su metabolito activo. Tras la
administración oral de losartán potásico marcado con ¹⁴C,
la radiactividad del plasma es atribuida principalmente al losartán
y a su metabolito activo.

Además
del metabolito activo se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos
metabolitos principales por hidroxilación de la
cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido
N-2-tetrazólico.

Eliminación: La depuración plasmática de losartán
es de unos 600 ml/min, y la
de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus
depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 y 26 ml/min.
Aproximadamente 4% de una dosis de losartán
administrada vía oral es excretada sin cambio con la orina y 6% en forma de su
metabolito activo. Con las dosis orales de losartán
de hasta 200 mg, la farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal.

Tras
su administración vía oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo van disminuyendo de
manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas,
respectivamente. Durante la administración de 100 mg
una vez al día ni losartán ni su metabolito activo se
acumulan significativamente en el plasma.

Losartán
y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En
el hombre, después de una dosis oral de losartán
marcado con ¹⁴C alrededor de 35% de la radiactividad se recupera de
la orina y 58% de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente
43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

Farmacodinamia: Losartán inhibe las
respuestas presoras sistólica y diastólica a la
administración de angiotensina II por goteo
intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg
de losartán inhiben esas respuestas en 85%
aproximadamente y 24 horas después de la administración de dosis únicas o
múltiples, la inhibición es de 26 a 39%.

Durante
la administración de losartán, la supresión de la
retroacción negativa de la angiotensina II sobre la
secreción de renina causa un aumento de la actividad
de la renina plasmática, lo cual, a su vez, aumenta
la angiotensina II en el plasma. Durante el
tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartán, la
concentración plasmática de angiotensina II aumentó
aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima
del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos
mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin
embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración
plasmática de aldosterona eran apreciables a las dos
y a las seis semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartán, la actividad de la renina
plasmática y las concentraciones de angiotensina II
disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres
días.

Como
losartán es un antagonista específico de los
receptores de angiotensina II del tipo AT₁,
no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada
la bradicinina. En un estudio en el que se compararon
los efectos de 20 y 100 mg de losartán
y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina
I, la angiotensina II y la bradicinina,
losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina
II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo
cual concuerda con su mecanismo de acción específico.

En
contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción
farmacodinámica entre losartán y los inhibidores de
la ECA.

Las
concentraciones plasmáticas de losartán y de su
metabolito activo y el efecto antihipertensivo de losartán
son mayores a medida que se aumenta la dosis. Tanto losartán
como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto
antihipertensivo.

En
un estudio con hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartán potásico con
dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración molecular, el
flujo plasmático renal efectivo ni la fracción de filtración.

En
pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria
(2 g/24 horas) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico,
aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó
significativamente la proteinuria (42%) y la
excreción fraccional de albúmina y de IgG, mantuvo el
índice de filtración glomerular y disminuyó la
fracción de filtración.

En
mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas durante cuatro semanas, la
administración de 50 mg diarios de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre las
concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas.

Losartán
no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos ni ningún efecto
sostenido sobre la norepinefrina plasmática.

A
dosis de hasta 150 mg una vez al día, el losartán potásico no causó cambios clínicamente importantes
en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol total, colesterol
de HDL y glucosa en pacientes hipertensos.

En
general, losartán causa una disminución de ácido
úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persiste durante el tratamiento prolongado. En los
ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió
el tratamiento por aumento de la creatinina o del
potasio en el suero.

En
un estudio paralelo de 12 semanas de duración en pacientes con insuficiencia
ventricular izquierda (clases funcionales II a IV de la New York Heart Association), la mayoría de los cuales estaban
recibiendo diuréticos y/o digitálicos, se comparó losartán potásico a dosis de 2.5, 10, 25 y 50 mg una vez al día con un placebo. Las dosis de 25 y 50 mg tuvieron efectos hemodinámicos
y neurohormonales positivos que se mantuvieron durante
todo el estudio.

Las
respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento del índice cardiaco y
disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular
sistémica, la presión arterial media y la frecuencia cardiaca. En esos pacientes
con insuficiencia cardiaca, la aparición de hipotensión estuvo relacionada con
la dosis. Los efectos neurohormonales se
caracterizaron por una disminución de las concentraciones circulantes de aldosterona y de norepinefrina.

CONTRAINDICACIONES:

Losartán
potásico está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los
componentes de este producto.

Está
contraindicado en el embarazo, lactancia y en niños.

PRECAUCIONES GENERALES:

Los
pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular
(por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) pueden presentar
síntomas de hipotensión. Se deben corregir esos trastornos antes de administrar
losartán.

El
desequilibrio de electrólitos es común en pacientes con daño renal, con o sin
diabetes y debe ser controlado.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en
niños.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se usan durante el segundo y los terceros trimestres
del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina–angiotensina pueden causar
daños o incluso la muerte al feto. Si la paciente se embaraza, se debe
suspender la administración de losartán lo más pronto
posible.

Aunque
no hay experiencia con el uso de losartán en mujeres
embarazadas, los estudios con losartán potásico en
animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer
son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre
el sistema renina–angiotensina.

En
el feto humano la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina–angiotensina, se inicia en
el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto aumenta si losartán se administra durante el segundo o tercer
trimestre del embarazo.

Madres lactantes: No se sabe si losartán es
excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por
esa vía, y debido al riesgo de efectos adversos en el lactante, se debe decidir
si se suspende la lactancia o no se administra el medicamento, teniendo en
cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Losartán
ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos controlados en
pacientes hipertensos.

Usualmente,
los efectos colaterales han sido leves y pasajeros y no han hecho necesario
suspender el tratamiento. La incidencia total de efectos colaterales reportados
con losartán fue similar a la observada con un
placebo.

En
los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el
mareo fue el único efecto colateral reportado como relacionado con el
medicamento que ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más
de los pacientes tratados con losartán.

Además,
se observaron efectos ortostáticos relacionados con
la dosis en menos de 1% de los pacientes.

Hubo
raros casos de erupción cutánea, aunque en los ensayos clínicos controlados su
incidencia fue menor que con el placebo.

Losartán
fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes
hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos colaterales más
comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo.

Losartán
fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes
diabéticos tipo 2 con proteinuria. Los efectos
colaterales más comunes relacionados con el medicamento fueron astenia/fatiga,
mareo, hipotensión e hiperpotasemia.

Losartán
ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos en pacientes con
insuficiencia cardiaca. Los efectos colaterales más frecuentes relacionados con
el medicamento fueron mareo e hipotensión.

Se
han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales:

·     
Hipersensibilidad:
Raros casos de angioedema incluyendo tumefacción de
la laringe y la glotis provocando obstrucción de la vía aérea y/o tumefacción
de la cara, labios, faringe y/o lengua. Recientemente se ha reportado, vasculitis, incluyendo púrpura de Schönlein–Henoch.

·     
Gastrointestinales:
Hepatitis (reportada en raros casos), trastornos de la función hepática.

·     
Hematológicas:
Anemia.

·     
Musculosqueléticas:
Mialgia.

·     
Neurológicas/psíquicas:
Migraña.

·     
Respiratorias:
Tos.

·     
Piel: Urticaria,
prurito.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO
GENERO:

En
estudios de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción
farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida,
digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. Se ha
reportado que la rifampicina y el fluconazol
reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las consecuencias
clínicas de estas interacciones. Como ocurre con otros medicamentos que
bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso
concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal
pueden incrementar el potasio sérico.

Como
ocurre con otros medicamentos antihipertensivos, el efecto antihipertensivo de losartán puede ser atenuado por el antiinflamatorio
no esteroide, indometacina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE
PRUEBAS DE LABORATORIO:

En
los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial rara
vez se asociaron con la administración de losartán
cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio usuales. En
los estudios clínicos en pacientes con hipertensión ocurrió hiperpotasemia
(potasio sérico > 5.5 mEq) en 1.5% de los
pacientes.

En
un estudio realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria,
9.9 de los pacientes tratados con losartán y 3.4% de
los tratados con placebo desarrollaron hiperpotasemia
(ver Precauciones generales, Hipotensión y desequilibrio electrolítico).

Nota: Información fuente COLIBS.

Hubo
raros casos de aumento de la alanina–aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el
tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad animal:

Carcinogenicidad: Losartán potásico no fue
carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones
durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas. Estas dosificaciones
produjeron exposiciones sistémicas al losartán y a su
metabolito farmacológicamente activo que fueron,
respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas y 45 y 27 veces mayores
en los ratones que en los humanos tratados con 50 mg
diarios de losartán.

Mutagenicidad: Losartán potásico fue
negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y
de mutagénesis de células de mamífero V-79. Además,
no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en
los ensayos in vitro de elución
alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700
veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre a
las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones
cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras a dosis
tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500 mg/m²) (750
veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos). El metabolito
activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad
en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elución alcalina in vitro y de
aberración cromosómica in vitro.

Reproducción: Losartán potásico no
afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que
recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificaciones producen
exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito
farmacológicamente activo aproximadamente 150/125
veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras
que en el humano tratado con la dosis diaria recomendada.

Desarrollo: Se ha demostrado que losartán
potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que
incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se
encontraron concentraciones significativas de losartán
y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la
exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Oral.

Losartán
se puede administrar con o sin alimentos. Losartán se
puede administrar con otros agentes antihipertensivos.

Dosis:

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento usual
para la mayoría de los pacientes es de 50 mg una vez
al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza tres a seis semanas
después de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio
adicional aumentando la dosis a 100 mg 1 vez al día.

No
es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en los pacientes de
edad avanzada o con deterioro renal, incluyendo los que están en diálisis.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad
cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: La dosificación inicial usual es de 50 mg de Losartán una vez al día. De
acuerdo con la respuesta de la presión arterial, se debe añadir una dosis baja
de hidroclorotiazida o aumentar la dosis de losartán a 100 mg una vez al día.

Protección renal en pacientes
diabéticos 2 con proteinuria: La dosificación inicial es de 50 mg
una vez al día. La dosis puede ser incrementada a 100 mg
una vez al día con base en la respuesta de la presión arterial. Losartán puede ser administrado con otros agentes
antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, bloqueadores de los canales de
calcio, bloqueadores α o β y agentes de acción central), así como con
insulina y otros agentes hipoglucémicos comúnmente
utilizados (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

Insuficiencia cardiaca: La dosificación inicial de losartán
en pacientes con insuficiencia cardiaca es de 12.5 mg
una vez al día. Generalmente, esa dosis se debe ajustar a intervalos de una
semana (a 12.5 mg diarios, 25 mg
diarios, 50 mg diarios) hasta la dosis de
mantenimiento usual de 50 mg una vez al día, según lo
vaya tolerando el paciente. Losartán es usualmente
administrado en combinación con diuréticos y digitálicos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA
SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los
datos relativos a la sobredosificación en humanos son
limitados. Las manifestaciones más probables de la sobredosificación
serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurre
hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén. Ni losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por
hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja
con 21 comprimidos de 12.5 mg.

Caja
con 15 ó 30 comprimidos de 50 mg.

Caja
con 15, 28 ó 30 comprimidos de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese
a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar
seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Su
venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en
el embarazo ni durante la lactancia. Consérvese a temperatura ambiente, a no
más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.
Literatura exclusiva para médicos.

LABORATORIO Y DIRECCION:
LABORATORIOS VANQUISH, S.A. de C.V.
Blvd. Adolfo Ruiz Cortines Núm. 4249 Piso 2
Colonia Jardines de la Montaña
14210 México, D.F.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 243M2007, SSA IV
HEAR-07330021830205/R2007/IPPA