TOPRIFAR

DENOMINACION GENERICA:

Captopril.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada
tableta contiene:

Captopril……………………………….. 25
y 50 mg

Excipiente cbp………………………… 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Hipertensión arterial: El captopril esta indicado
para el tratamiento de la hipertensión arterial. Es efectivo solo y en
combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente con los
diuréticos del tipo de las tiacidas. Los efectos
sobre la reducción del presión sanguínea del captopril y las tiacidas son
prácticamente aditivos. Insuficiencia cardiaca: El captopril
esta indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Aunque
el efecto benéfico del captopril en la insuficiencia
cardiaca no requiere de la presencia de digital, la mayoría de los estudios
clínicos han sido en pacientes que reciben tratamiento con digital y
diuréticos.

Nefropatía diabética: El captopril está indicado
en el tratamiento de la nefropatía diabética. En
estos pacientes, el captopril previene la progresión
de la enfermedad renal y reduce las secuelas asociadas (diálisis, trasplante
renal y muerte).

Infarto al miocardio: La administración de captopril
está indicada después del infarto de miocardio, en pacientes clínicamente
estables con alteración asintomática y sintomática
del ventrículo izquierdo, para mejorar la supervivencia, demorar el  inicio de la insuficiencia cardiaca
sintomática, reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y reducir
los procedimientos de revascularización coronaria e
infarto al miocardio recurrente.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

La
absorción de captopril es 70 a 75% de una dosis
administrada por vía oral, la máxima concentración plasmática de captopril inalterado es de 800 ± 76 ng/ml alcanzándose en 55.8 ± 4.8 minutos.

Para
el total de captopril inalterado más sus metabolitos
la máxima concentración plasmática es 1,580 ± 90 ng/ml en 63 ± 4.8 minutos. La presencia de alimentos en el
tracto gastrointestinal reduce la absorción de captopril
en 30 a 40%, por lo que debe administrarse 1 hora antes de ingerir alimentos o
2 horas después de haberlo hecho. Captopril se une a
las proteínas plasmáticas en 25 a 30%, volumen de distribución en voluntarios
sanos: 0.7 lt./kg. El efecto
hemodinámico hipotensor de captopril se inicia 15 minutos después de la administración
por vía oral, su máximo efecto se presenta entre los 60 y 90 minutos, para ir
declinando en un lapso de 5 a 5:30 horas.

Aproximadamente
50% de captopril es metabolizado, dando origen a dos
metabolitos inactivos: el dímero disulfito de captopril y el disulfito de cisteína de captopril. El 95% de
la dosis absorbida se elimina vía renal, siendo 40 a 50% como captopril inalterado y el resto metabolizado. La vida media
de eliminación del plasma es de aproximadamente 1:54 horas; en pacientes con
insuficiencia renal se incremente importantemente a partir de una depuración de
creatinina de 30 ml/min o menos. El mecanismo de acción del captopril
aún no ha sido completamente dilucidado. Sus efectos benéficos en hipertensión
y en la insuficiencia cardiaca parecen ser, sobre todo, el resultado de la
supresión del sistema renina–angiotensina–aldosterona, que resulta en la disminución de los niveles
séricos de angiotensina II y aldosterona.

Sin
embargo, no existe una correlación consistente entre los niveles de renina y la respuesta al fármaco. La renina
sintetizada por los riñones, es liberada a la circulación, donde actúa sobre un
sustrato de globulina plasmática para producir angiotensina
I, la cual, es convertida por la enzima convertidora
de la angiotensina (ECA) en angiotensina
II, sustancia vasoconstrictora potente. La reducción en angiotensina
II conlleva una disminución en la secreción de aldosterona
y como resultado puede acompañarse de un pequeño aumento en el potasio sérico,
así como pérdida de sodio y líquidos. La ECA es idéntica a la bradicininasa, y
el captopril también puede interferir con la
degradación de bradicinina, lo que aumenta las
concentraciones de bradicinina o prostaglandina E₂.
Esto puede explicar la falta de correlación entre los niveles de renina y la respuesta al medicamento.

El
captopril evita la conversión de angiotensina
I en angiotensina II al inhibir la ECA; esta
inhibición ha sido demostrada en humanos y animales. La administración de captopril produce disminución de la resistencia arterial
periférica en pacientes hipertensos, sin cambio en el gasto cardiaco o con
aumento del mismo. Los efectos antihipertensivos persisten durante un mayor
periodo que la inhibición demostrable de la ECA circulante.

No
se sabe si la ECA presente en el endotelio vascular es inhibida durante mayor
tiempo que la ECA de la sangre circulante. La duración del efecto está
relacionada con la dosis. La disminución de la presión sanguínea puede ser progresiva,
de tal forma que para lograr efectos terapéuticos máximos se pueden requerir
varias semanas de tratamiento. La disminución de la presión sanguínea
ocasionada por captopril y los betabloqueadores
tiene un efecto menos aditivo, que la asociación captopril-diuréticos
tiacídicos o de Asa. El descenso tensional
es similar en la posición de pie como en la supina. En pacientes con
insuficiencia cardiaca se ha demostrado disminución significativa de las
resistencias periféricas (vascular sistémica), y de la presión arterial (postcarga), disminución de la presión capilar pulmonar en
cuña (precarga) y de las resistencias vasculares pulmonares, aumento del gasto
cardiaco y aumento en el tiempo de tolerancia al ejercicio.

Estos
efectos hemodinámicos y clínicos ocurren después de
la primera dosis y parecen persistir mientras dure el tratamiento. Estudios
controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes que no
respondieron adecuadamente a diuréticos o a digital no muestran tolerancia a
los efectos benéficos sobre el tiempo de tolerancia al ejercicio; los estudios
abiertos durante más de 18 meses en algunos casos también indican que el
beneficio en el tiempo de tolerancia al ejercicio se mantiene. Se ha observado
mejoría clínica en algunos pacientes en los que los efectos hemodinámicos
fueron mínimos.

CONTRAINDICACIONES:

Está
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la
fórmula o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora
de la angiotensina, así como historial de angioedema inducido por otro inhibidor de la ECA. Embarazo
en todo su curso y la lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES:

En enfermedad renal: Particularmente pacientes con estenosis arterial
renal severa, han desarrollado aumentos en urea y creatinina
sérica después de la reducción de la presión sanguínea con el captopril. Puede ser necesaria la disminución de la dosis
de captopril y/o la suspensión del diurético. Es
posible que algunos de estos pacientes no normalicen la presión sanguínea y así
mantengan una perfusión renal.

Insuficiencia cardiaca: Aproximadamente 20% de los pacientes desarrollan
elevaciones estables de urea y creatinina sérica
mayores de 20% por arriba de la normal o de la basal durante el tratamiento a
largo plazo con captopril. Menos de 5%, en particular
aquéllos con enfermedad renal previa severa, requieren la suspensión del
tratamiento debido a un incremento progresivo de la creatinina;
la mejoría subsecuente probablemente depende de la
severidad de la enfermedad renal subyacente.

Hipercaliemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en
algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA incluyendo el captopril. Cuando se utilizan inhibidores de la ECA, los
pacientes en riesgo de desarrollar hipercaliemia son
aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus,
y los que reciben concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio,
suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio; o algunos
otros medicamentos asociados a elevación del potasio sérico (por ejemplo heparina).

Tos: Se ha reportado tos con el uso de inhibidores de la ECA. En forma
característica la tos no es productiva, es persistente y desaparece después de
suspender el tratamiento. Se debe considerar la tos inducida por inhibidores de
la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Estenosis valvular: Se piensa, con bases teóricas, que los pacientes con
estenosis aórtica pueden estar en riesgo de presentar disminución de la
perfusión coronaria cuando son tratados con vasodilatadores debido
a que desarrollan disminución de la postcarga.

Cirugía/anestesia: En pacientes en quienes se realiza cirugía mayor o
durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el captopril bloquea la formación de angiotensina
II secundaria a la liberación compensatoria de renina.
Si se presenta hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, se
puede corregir mediante expansión de volumen.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Existen
datos disponibles que demuestran que el captopril
cruza la barrera placentaria. Cuando se utilizan durante el segundo y tercer
trimestre del embarazo, los inhibidores de la ECA pueden ocasionar el daño
severo e incluso la muerte del feto por hipotensión, hipoplasia
craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible.
También se ha reportado oligohidramnios, posiblemente
como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; el oligohidramnios en estas circunstancias se ha asociado a
contracturas de extremidades, deformidad craneofacial e hipoplasia
pulmonar.

Se
ha reportado prematurez, retardo en el crecimiento
intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aún cuando no es claro si
estos fueron debidos al inhibidor de la ECA, por ello al diagnosticarse un
embarazo, debe de inmediato suspenderse el uso de captopril.
Estos efectos adversos no parecen estar relacionados a los inhibidores de la
ECA cuando son administrados durante el primer trimestre del embarazo, sin
embargo, se debe informar a la embarazada de estos posibles riesgos y de
inmediato suspender la administración del inhibidor de la ECA. En raras
ocasiones no hay otra alternativa más que emplear un inhibidor de la ECA en la
terapia de la hipertensión arterial en mujeres embarazadas.

En
estos casos se debe de informar a la madre de los riesgos potenciales para su
producto, y se deben practicar estudios seriados con ultrasonido para valorar
el entorno intraamniótico, si se observa oligohidramnios, debe descontinuarse el captopril
a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre. Se pueden
practicar también estudios de contracciones, con o sin estrés, así como un
perfil biofísico, si se juzga apropiado dependiendo de la edad gestacional. El médico y la paciente deben estar
conscientes de que el oligohidramnios puede aparecer
después de que el feto haya sufrido daño irreversible. Es necesario una
cuidadosa observación de los recién nacidos que estuvieron expuestos in utero a inhibidores de la ECA para diagnosticar
hipotensión, hipercaliemia y oliguria, para instituir
el tratamiento adecuado. La exanguinotransfusión o
diálisis no han sido en todos los casos efectivas para extraer el captopril en recién nacidos.

Lactancia: Las concentraciones de captopril
en la leche humana son aproximadamente 4.7 ng/ml. Debido a que existe la posibilidad de serias reacciones
adversas en el lactante, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o
suspender el fármaco, tomando en cuenta la importancia del captopril
para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La
incidencia reportada está basada en estudios clínicos que incluyen aproximadamente
a 7,000 pacientes.

Dermatológicas: Se presentó rash, a menudo
con prurito y algunas veces con fiebre, artralgias y eosinofilia
en aproximadamente 4 a 7 (dependiendo del estado renal y de la dosis),
generalmente durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. Es
habitualmente maculopapular y raras veces en forma de
urticaria. El rash casi siempre es leve y desaparece
pocos días después de la disminución de la dosis, con antihistamínicos, y/o
suspendiendo el medicamento; puede ocurrir remisión aún si se continúa con el captopril.

Prurito
sin rash, se presentó en 2% de pacientes. Rara vez
pénfigo bulos, eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens–Johnson), dermatitis exfoliativa.
Entre 7 y 10% de los pacientes con rash cutáneo han
presentado eosinofilia y/o títulos positivos de
anticuerpos antinucleares. También se han reportado lesiones reversibles que
semejan penfigoide y fotosensibilidad.
Se han informado enrojecimiento o palidez en <0.5% de pacientes.

Cardiovasculares: Hipotensión, taquicardia, dolor precordial y
palpitaciones se han observado en 1% de los pacientes. Angina de pecho, infarto
del miocardio, insuficiencia cardiaca y síndrome de Raynaud
se han presentado en <0.3% de pacientes. Rara vez paro cardiaco,
insuficiencia o accidente cerebrovascular, trastornos
del ritmo, hipotensión ortostática, síncope.

Gastrointestinales: Aproximadamente 2 a 4% (dependiendo de la función
renal y la dosis) de pacientes desarrollan disgeusia.
La alteración del gusto es reversible y generalmente sé autolimita
(en 2 a 3 meses) aún cuando se continúe con la administración del fármaco.
Puede haber pérdida de peso asociada a la pérdida del gusto. Rara vez
pancreatitis, glositis, dispepsia.

Hematológicos: Se ha reportado anemia, trombocitopenia,
pancitopenia y neutropenia.
Rara vez anemia, incluyendo la aplásica y hemolítica.

Inmunológicos: Se ha reportado angioedema
en aproximadamente 0.1% de los pacientes. El angioedema
que involucra a las vías aéreas superiores ha producido obstrucción fatal de la
vía aérea.

Respiratorios: Se ha reportado tos en 0.5 a 2% de los pacientes
tratados con captopril en estudios clínicos. Rara
vez, broncoespasmo, neumonitis eosinofílica,
rinitis.

Renales: Se ha reportado insuficiencia renal, falla renal,
síndrome nefrótico, poliuria, oliguria y urgencia urinaria en <0.2% y sin
determinar una relación de causalidad con el medicamento.

Hepatobiliares: Raras veces ictericia, hepatitis, incluyendo casos raros
de necrosis, colestasis.

Las
siguientes reacciones se han reportado en aproximadamente 0.5 a 2% de los
pacientes, pero no tienen una frecuencia mayor en comparación con placebo y
otros tratamientos en estudios controlados: irritación gástrica, dolor abdominal,
náusea, vómito, diarrea, anorexia, constipación, aftas, úlcera péptica, mareo,
cefalea, malestar general, fatiga, insomnio, boca seca, disnea, alopecia,
parestesias, hiponatremia sintomática, mialgia. Al
igual que con otros inhibidores de la ECA se ha reportado un síndrome que puede
incluir: fiebre, mialgia, artralgia, nefritis intersticial, vasculitis,
erupción y otras manifestaciones dermatológicas, eosinofilia,
y sedimentación globular acelerada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Pacientes que reciben diuréticos: Estos pacientes y especialmente aquellos en quienes
este tratamiento se ha instituido recientemente, así como los sometidos a
restricción severa de sal en la dieta o en diálisis, ocasionalmente pueden
experimentar una disminución brusca de la presión sanguínea, generalmente
dentro de la primera hora después de recibir la dosis inicial de captopril.

Fármacos con acción vasodilatadora: La nitroglicerina, otros nitratos y otros fármacos
que tienen acción vasodilatadora, se deben
administrar cuidadosamente y tal vez en menores dosis.

Fármacos que producen liberación de renina: El
efecto del captopril se potencia por agentes
antihipertensivos que producen liberación de renina.
Por ejemplo, los diuréticos como las tiazidas pueden
activar al sistema renina–angiotensina–aldosterona.

Fármacos que afectan la actividad
simpática: El sistema nervioso
simpático puede tener especial importancia para mantener la presión sanguínea
en pacientes que reciben inhibidores de la ECA solos o con diuréticos. Por
tanto, los fármacos que afectan la actividad simpática (por ejemplo, los
agentes bloqueadores ganglionares o agentes bloqueadores neuronales adrenérgicos) deben utilizarse con precaución. Los
bloqueadores β-adrenérgicos confieren un mayor
efecto antihipertensivo al captopril, pero la
respuesta total no es aditiva.

Fármacos que aumentan el potasio
sérico: Debido a que el captopril disminuye la producción de aldosterona,
puede haber elevación del potasio sérico. Los diuréticos ahorradores de potasio
como la espironolactona, triamtereno
a amilorida, así como los suplementos de potasio se
deben administrar sólo cuando haya hipocaliemia
demostrada, haciendo con precaución, ya que pueden producir un aumento
significativo del potasio sérico. Los sustitutos de la sal que contienen
potasio, también deben utilizarse con precaución. Inhibidores de síntesis de
prostaglandinas endógenas: Se ha informado que la indometacina
puede disminuir el efecto antihipertensivo del captopril,
especialmente en casos con renina baja.

Otros
fármacos antiinflamatorios no esteroideos
como el ácido acetilsalicílico también pueden tener este efecto.

Litio: Se ha reportado aumento en los niveles de litio
sérico y síntomas de toxicidad con litio en pacientes que reciben tratamiento
concomitante con inhibidores de la ECA.

Estos
fármacos se deben administrar con precaución y se recomienda el monitoreo
frecuente de los niveles de litio sérico. Si se utiliza también un diurético,
esto puede aumentar más la toxicidad del litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE
PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hipercaliemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en
algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo al captopril.

Los
pacientes que están en riesgo de desarrollar hipercaliemia
cuando reciben tratamiento con inhibidores de la ECA son aquéllos con:
insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que usan
en forma concomitante diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio
o sustitutos de la sal que contienen potasio, así como fármacos asociados con
el aumento del potasio sérico.

Hiponatremia: Particularmente en pacientes sometidos a una dieta
baja en sodio o que reciben diuréticos.

Pruebas de función hepática: Se han presentado elevaciones de transaminasas
hepáticas, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.
El captopril puede producir una falsa-positiva para
la acetona en orina.

Hematológicos: Se ha reportado positiva la prueba de anticuerpos
antinucleares.

Nitrógeno ureico y creatinina
sérica: Especialmente en pacientes
con disminución del volumen o del sodio o en pacientes con hipertensión renovascular, pueden presentarse elevaciones transitorias
del nitrógeno ureico y de creatinina sérica. La
presión sanguínea muy elevada puede producir disminución de la tasa de filtración
glomerular y por lo tanto, conducir al aumento del
nitrógeno ureico o de la creatinina sérica.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Dosis
de 50 a 1,350 mg/kg/día
durante 2 años administradas a ratas y ratones no mostraron potencial
carcinogénico. El producto no posee efecto carcinogénico, mutagénico ni sobre
la fertilidad. Cuando se administró captopril a
conejos a dosis entre 0.8 y 70 veces la dosis máxima recomendada en humanos, se
observó una baja incidencia de malformaciones craneofaciales. El captopril en mujeres embarazadas durante el segundo y
tercer trimestre de embarazo, tienen el peligro de causar daño importante al
producto que incluye: hipoplasia craneal, anuria,
insuficiencia renal, oligohidramnios, hipotensión e
incluso la muerte fetal.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Vía de administración: Oral.

La
dosis con captopril debe individualizarse.

Hipertensión: Al inicio del tratamiento debe considerarse el
tratamiento farmacológico reciente, el grado de elevación de la presión
sanguínea, la restricción de sal y otras circunstancias clínicas. Si es posible
se debe suspender la administración del fármaco antihipertensivo previo, una
semana antes de iniciar el tratamiento con captopril.
La dosis inicial es de 50 mg diariamente en una sola
toma o dividida en dos tomas iguales. Si no se logra una disminución
satisfactoria de la presión sanguínea después de una o dos semanas con esta
dosis se debe agregar una dosis moderada del diurético de asa como piretanida. La dosis del diurético se puede aumentar a
intervalos de una o dos semanas hasta alcanzar la dosis antihipertensiva usual.
Si inicia la terapia con captopril en un paciente que
ya esta recibiendo un diurético, el tratamiento con captopril
se debe empezar bajo vigilancia médica estrecha con la dosificación mencionada.
En los casos de hipertensión severa en los que se requiera una disminución
adicional de la presión arterial, la dosis puede incrementarse progresivamente
(continuando con el diurético) y puede administrarse tres veces al día. La dosis
habitual de captopril para hipertensión arterial
generalmente no excede a 150 mg/día.

La
dosis máxima diaria de captopril no debe pasar de 450
mg. En pacientes con hipertensión acelerada o maligna
cuando la suspensión temporal del tratamiento antihipertensivo habitual no es
práctico o deseable, o cuando se requiere la pronta restauración de la presión
arterial a cifras normales, se debe continuar con el diurético, se suspende el
tratamiento antihipertensivo y se inicia rápidamente la dosificación de captopril 25 mg dos a tres veces
al día bajo estrecha vigilancia médica. Cuando sea necesario por la condición
clínica del paciente, la dosis diaria del captopril
se puede aumentar cada 24 horas o menos, bajo vigilancia médica continua hasta
que se obtenga una respuesta satisfactoria o se alcance la dosis máxima de 450 mg/día. En este tratamiento se puede adicionar un diurético
de Asa potente como piretanida o furosemida.
También se pueden utilizar fármacos betabloqueadores
junto con captopril pero sus efectos no son aditivos.

Insuficiencia cardiaca: El inicio del tratamiento requiere la consideración
de un tratamiento con diuréticos recientes y la posibilidad de una disminución
severa de sal o volumen. En pacientes con presión arterial normal o baja, que
se han tratado enérgicamente con diuréticos y que pueden ser hiponatrémicos y/o hipovolémicos,
una dosis inicial de 6.25 a 12.5 mg dos o tres veces
al día puede disminuir la magnitud o la duración del efecto hipotensor;
para estos pacientes el ajuste de la dosis diaria se puede hacer en los días
siguientes.

Para
la mayoría de los pacientes, la dosis diaria inicial habitual es de 25 mg dos o tres veces al día. Después de que se alcanza la
dosis de 50 mg dos o tres veces al día, para aumentar
la dosis se debe esperar cuando menos dos semanas para valorar si ha habido una
respuesta adecuada. La mayoría de los pacientes estudiados han tenido una
evolución clínica satisfactoria con una dosis de 150 mg
al día o menos. No se debe exceder la dosis máxima diaria de 450 mg de captopril.

Ajuste de la dosis en insuficiencia
renal: Debido a que se excreta
principalmente por vía renal, las tasas de excreción están reducidas en
pacientes con alteración de la función renal. A estos pacientes les tomará más
tiempo alcanzar niveles estables de captopril y
tendrán niveles más elevados para una dosis diaria determinada que los
pacientes con función renal normal. Por lo tanto estos pueden responder a dosis
más bajas o menos frecuentes. De acuerdo con esto, para los pacientes con
insuficiencia renal importante, la dosis inicial diaria de captopril
se debe disminuir y hacer incrementos pequeños para ajustar la dosis, lo cual
se hará bastante lento. Después que se ha alcanzado el efecto terapéutico
deseado, la dosis se debe disminuir lentamente para determinar la dosis
efectiva mínima. Cuando se requiere tratamiento concomitante con diuréticos, se
prefiere un diurético de asa (piretanida) más que un
diurético del tipo de la tiazida, en pacientes con
insuficiencia renal severa.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en los
niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA
SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La
corrección de la hipotensión debe ser de capital importancia. La expansión de
volumen con una solución intravenosa salina isotónica es el tratamiento de
elección para la restauración de la presión arterial. Aún cuando el captopril puede ser extraído de la circulación en el adulto
mediante hemodiálisis, no se tienen suficientes datos respecto a la efectividad
de la hemodiálisis para extraerlo de la circulación en recién nacidos y en
niños. La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer el captop