ZOLDICAM

DENOMINACION GENERICA:

Fluconazol.

FORMA FARMACEUTICA Y
FORMULACION:

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

El fluconazol es un miembro de una nueva clase de
compuestos antimicóticos, los triazoles, es un potente inhibidor de la síntesis
de los esteroles de los hongos y está indicado para el tratamiento de las siguientes
enfermedades micóticas:

·     
Candidiosis:
Candidiosis de las mucosas. Incluyendo orofaríngeas, esofágicas, broncopulmonar
no invasiva, candiduria, candidiosis mucocutánea y candidiosis oral crónica
atrófica. Candidiosis sistémica incluyendo candidemia, candidiosis diseminada y
otras formas de infección invasiva por Candida
incluyendo infecciones del
peritoneo, de endocardio y de aparato pulmonar y urinario. Candidiosis vaginal,
aguda o recurrente.

·     
Criptococosis:
Incluyendo meningitis por criptococo e infecciones en otros sitios como pulmonar y cutánea.

·     
Dermatomicosis:
Tiña pedis, tiña corporis, tiña cruris, tiña versicolor e infecciones por Candida. Es empleado también como profilaxis de las infecciones por hongos en pacientes
con tumores malignos y puede utilizarse como
terapia de mantenimiento para prevenir la recaída de enfermedades por Criptococo en pacientes con SIDA.

FARMACOCINETICA Y
FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son
similares después de su administración por vía intravenosa y por vía oral.
Administrado por vía oral, el fluconazol se absorbe bien y los niveles
plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica son mayores al 90% de los
obtenidos después de su administración intravenosa.

Su absorción después de su administración oral no se
ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en
ayunas se alcanzan de 30 a
90 minutos con una vida media plasmática de eliminación de 30 horas, siendo
estas concentraciones proporcionales a la dosis administrada. El 90% de los
niveles séricos correspondientes al estado estable se alcanza alrededor del cuarto o quinto día,
cuando se administra diariamente el medicamento una vez al día por varios días.
Su unión a proteínas es bajo siendo de 11 a 12%.

El fluconazol alcanza buena penetración en todos los
líquidos corporales estudiados, logrando concentraciones en saliva y esputo
similares a las plamáticas, en líquido cefaloraquideo alcanza aproximadamente
80% de las concentraciones correspondientes al plasma.

La principal vía de excreción es la renal y
aproximadamente 80% de la dosis administrada se recupera en la orina como droga sin cambio. Su
prolongada vida media de eliminación plasmática da la pauta para el tratamiento
con dosis única de la candidiasis vaginal y dosis única diaria para todas las
otras indicaciones.

El fluconazol es muy específico para inhibir las
enzimas  dependientes de citocromo P₄₅₀
de los hongos.

Estudio de bioequivalencia
en mexicanos: Se realizó
en el Servicio de Investigación de Farmacología Clínica en 24 sujetos sanos un
estudio de bioequivalencia, comparando nuestro producto ZOLDICAM^®
contra el DIFLUCAN de Pfizer (ambos en una sola dosis de 200 mg), obteniéndose
los resultados que aparecen en la siguiente tabla, los que demuestran que son
bioequivalentes:

CONTRAINDICACIONES:

No deberá utilizarse ZOLDICAM^® Cápsulas en
pacientes con antecedentes de hipersensibilidad conocida al fármaco u otros
compuestos del
grupo de los azoles.

La administración concomitante de terfenadina está
contraindicada en pacientes que estén recibiendo dosis múltiples de fluconazol
de 400 mg o mayores por día, de acuerdo a los resultados de un estudio de
interacción con dosis múltiples (véase Interacciones medicamentosas y de otro
género). Está contraindicada la administración simultánea de cisaprida en
pacientes que se encuentren recibiendo fluconazol (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones
para su uso: El
fluconazol ha sido asociado con raros casos de toxicidad hepática severa
incluyendo defunciones, principalmente en pacientes con condiciones médicas
severas subyacentes. En los casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol,
no se ha observado una relación obvia con la dosis total diaria, duración de la
terapia, sexo o edad del
paciente.

Habitualmente la hepatotoxicidad del fluconazol ha sido reversible al
descontinuar el tratamiento.

Los pacientes que desarrollen anormalidades de las
pruebas funcionales hepáticas durante la terapéutica con fluconazol, deberán
ser vigilados para detectar el desarrollo de lesiones hepáticas más severas.

El medicamento deberá descontinuarse si se presentan
signos o síntomas clínicos relacionados con el desarrollo de enfermedad
hepática que pueda ser atribuible al fluconazol.

Rara vez los pacientes tratados con fluconazol han
desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
tóxica epidérmica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar
reacciones cutáneas severas a muchas drogas.

Si en algún momento se presenta un rash en un
paciente que está siendo tratado de una infección micótica superficial, el cual
se considere atribuible a fluconazol, deberá evitarse continuar el tratamiento
con este medicamento.

Los pacientes con infecciones micóticas
invasivas/sistémicas que desarrollen rash cutáneo, deberán ser vigilados
estrechamente y descontinuar el tratamiento con fluconazol, si se desarrollan
lesiones bulosas o eritema multiforme. Deberá vigilarse cuidadosamente la
administración conjunta de fluconazol a dosis menores de 400 mg diarios y
terfenadina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Al igual que
con otros azoles, rara vez se han informado casos de anafilaxia.

Efectos sobre la capacidad
de conducir vehículos y usar maquinaria: La experiencia indica que es improbable que el uso
de fluconazol impida o deteriore la capacidad del paciente para manejar o utilizar
maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No existen evidencias suficientes para
evaluar el efecto de fluconazol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados
en animales han mostrado efectos fetales adversos solo en dosis altas, y estos
fueron asociados a toxicidad materna, por lo que no se consideran adecuados
para la evaluación de fluconazol a dosis terapéuticas. Sin embargo deberá
evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con
infecciones severas o potencialmente mortales, evaluando el beneficio obtenido
contra el posible riesgo al feto.

Uso durante la lactancia: Las concentraciones de fluconazol en la
leche materna son similares a las del
plasma, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

Uso pediátrico: No se ha obtenido la eficacia de
fluconazol en niños menores de 16 años, por lo que su uso se recomienda solo
cuando sea imperativo el tratamiento antimicotico y no exista ninguna otra
alternativa adecuada. Un número pequeño de pacientes entre 3 y 13 años han sido
tratados con seguridad usando dosis de 3 a 6 mg/kg diariamente. Los datos de
dosificación en neonatos son muy limitados, por lo que no se recomienda su uso
en niños menores de 1 año.

REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS:

Los efectos secundarios más comúnmente asociados con
fluconazol en estudios clínicos son:

·     
Sistema
nervioso central y periférico: Cefalea.

·     
Dermatológico:
Rash.

·     
Gastrointestinal:
Dolor abdominal, diarrea, flatulencia y náuseas.
En algunos pacientes, particularmente aquellos con enfermedades subyacentes
graves como SIDA y cáncer, se han observado cambios en las pruebas funcionales
renales y hematológicas, así como anormalidades hepáticas (véase Precauciones
generales, advertencias), durante el tratamiento con fluconazol y agentes
comparativos, aun cuando la importancia clínica y la relación con el
tratamiento son inciertas.

·     
Hígado/vías
biliares: Toxicidad hepática, incluyendo raros casos de fallecimiento,
elevación de la fosfatasa alcalina, bilirrubina, TGO, TGP.

Además, en la fase post-comercialización se han
observado los siguientes eventos adversos:

·     
Sistema
nervioso central y periférico: Mareos, convulsiones.

·     
Dermatológico:
Alopecia, alteraciones cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

·     
Gastrointestinales:
Dispepsia, vómitos.

·     
Hematopoyético
y linfático: Leucopenia, incluyendo neutropenia y agranulocitosis,
trombocitopenia.

·     
Inmunológico:
Anafilaxia (inclusive angioedema, edema facial, prurito).

·     
Hígado/vías
biliares: Insuficiencia hepática, hepatitis, necrosis hepatocelular, ictericia.

·     
Metabólico/nutricional:
Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia.

·     
Organos
de los sentidos: Alteraciones del gusto.

En el estudio de bioequivalencia, llevado a cabo en
el Hospital General, no se reportaron efectos adversos ni con el ZOLDICAM^®,
ni con el Diflucan.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GENERO:

No se han reportado alteraciones clínicamente
significativas en la absorción de fluconazol cuando es administrado
conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiacidos o después de la irradiación
corporal total en casos de transplante de médula ósea.

En un estudio de interacción, el fluconazol aumentó
el tiempo de protrombina después de la administración de warfarina en hombres
sanos. Aunque la magnitud del cambio fue
pequeña (12%), se recomienda una cuidadosa vigilancia del
tiempo de protrombina en pacientes que estén recibiendo anticoagulantes del tipo de la cumarina.

Se ha demostrado que el uso del
fluconazol prolonga la vida media de las sulfonilureas como la clorpropamida, glibenclamida, y
tolbutamida.

La co-administración de dosis múltiples de
hidroclorotiacida y fluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de
fluconazol en 40%.

La administración conjunta de fluconazol y fenitoína
puede aumentar los niveles de fenitoína en niveles que pueden ser clínicamente
significativos.

En estudios con 50 mg de fluconazol no se observaron
efectos significativos sobre cualquier nivel hormonal, mientras que en dosis de
200 mg el área bajo la curva para etinil estradiol y levonorgestrel se
incrementó 40 y 20% respectivamente, por lo tanto es improbable que el uso de
tomas múltiples de fluconazol a estas dosis, tenga efectos  sobre la eficacia cuando se combina con anticonceptivos
orales.

La administración concomitante de fluconazol y
rifampicina produjo una reducción de 25% en el área bajo la curva y una
reducción de 20% en la vida media de fluconazol.

En pacientes con trasplante renal se encontró que 200
mg diarios de fluconazol incrementan lentamente las concentraciones de
ciclosporina.

Terfenadina: Se han llevado a cabo estudios de
interacción medicamentosa, debido a la aparición de arritmias cardiacas
severas, secundarias a la prolongación del
intervalo QTc en pacientes que recibieron antimicóticos del grupo azol conjuntamente con
terfenadina.

Un estudio con 200 mg diarios de fluconazol no
demostró la prolongación del
intervalo. QTc. En otro estudio, llevado a cabo con dosis de 400 y 800 mg
diarios de fluconazol, se demostró que el fluconazol administrado en dosis de
400 mg diarios o mayores, produjo un aumento significativo en los niveles
plasmáticos de terfenadina, cuando se administraron concomitantemente. El uso
combinado de terfenadina y fluconazol en dosis de 400 mg o mayores está
contraindicado (véase Contraindicaciones). Deberá tenerse especial precaución
cuando se administre fluconazol en dosis menores a 400 mg junto con
terfenadina.

ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En algunos pacientes, particularmente aquellos con
enfermedades subyacentes graves como SIDA y cáncer se han observado cambios en
las pruebas funcionales renales y hematológicas, así como anormalidades
hepáticas, durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparables, aun
cuando la significación clínica y la relación con el tratamiento son inciertas.

PRECAUCIONES EN RELACION CON
EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

El fluconazol no mostró evidencia de potencial
carcinogénico en ratones y ratas tratados por vía oral durante 24 meses, con
dosis de 2.5 ó 10 mg/kg (aproximadamente 2 a 7X la dosis recomendada en el humano). Las
pruebas del
fluconazol, con o sin activación metabólica, fueron negativas para
mutagenicidad en cuatro cepas de S.
typhimurium. El fluconazol no afectó la fertilidad en ratas macho o hembra
cuando se trataron con dosis de 5, 10 ó 20 mg/kg diarios por vía oral, o con
dosis diarias de 5, 25 ó 75 mg/kg por vía parenteral.

DOSIS Y VIA DE
ADMINISTRACION:

Vía de administración: Oral.

Dosis: La dosis diaria de fluconazol deberá
basarse en la naturaleza y severidad de la infección micótica. La mayoría de
los casos de candidiosis vaginal responden a una terapéutica de una sola dosis.
Para aquellas infecciones que requieren dosis
múltiples, el tratamiento deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos
o los exámenes de laboratorio indiquen que la infección micótica ha sido
controlada.

Un periodo de tratamiento inadecuado puede causar
recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA y meningitis por
criptococo, así como
aquéllos con candidiosis orofaríngea recurrente, habitualmente requieren una
terapéutica de mantenimiento para prevenir recaídas.

Para meningitis por criptococo e infecciones por
criptococo en otros sitios, la dosis habitual es de 400 mg en el primer día,
seguido de 200 a
400 mg una vez al día. La duración del
tratamiento dependerá de la respuesta clínica y microbiológica, pero
generalmente para la meningitis por criptococo, es de cuando menos 6 a 8 semanas.

Para prevención de recaída de la meningitis por
criptococo en pacientes con SIDA, después que el paciente ha recibido el
tratamiento primario completo. El fluconazol puede administrarse en forma indefinida
en dosis diaria de 200 mg.

Para la candidemia, candidiosis diseminada y otras
infecciones invasoras por Candida, la
dosis habitual es 400 mg en el primer día seguida por 200 mg diarios.
Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede aumen