Zukedib

DENOMINACION GENERICA:

Glimepirida.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada
tableta contiene:

Glimepirida………………………. 2
y 4 mg

Excipiente cbp…………………. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Este
medicamento está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, en la que las concentraciones de glucosa
en sangre no puedan controlarse adecuadamente con dieta, ejercicio físico y
disminución de peso. Este medicamento puede combinarse con otros antidiabéticos
orales, no betacitotrópicos, y también puede
administrarse junto con insulina. Este medicamento no es apropiado para el
tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (por
ejemplo, para el tratamiento de diabéticos con antecedentes de cetoacidosis o coma diabético).

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN
HUMANOS:

Mecanismo de acción: La glimepirida disminuye
la concentración de glucosa en sangre, al estimular la liberación de insulina
desde las células betas pancreáticas, tanto en sujetos sanos como en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2. Este efecto se debe
principalmente a que aumenta la respuesta de las células betas pancreáticas ante
el estímulo fisiológico de la
glucosa. Aun cuando se logra una reducción equivalente de la
glucemia, la administración de dosis bajas de glimepirida
en animales y voluntarios sanos, causa la liberación de cantidades más pequeñas
de insulina en comparación con la glibenclamida.
Este efecto señala la existencia de efectos extrapancreáticos de la glimepirida
(sensibles a la insulina y reproducibles por la insulina).

Por
otra parte, la glimepirida ejerce menos efectos sobre
el sistema cardiovascular en comparación con otras sulfonilureas.
Este fármaco reduce la agregación plaquetaria (datos
en animales e in vitro) y promueve una marcada
disminución de la formación de placas ateroscleróticas
(datos en animales).

Liberación de insulina: Como todas las sulfonilureas,
la glimepirida regula la secreción de insulina al
interactuar con el canal de potasio sensible al ATP que se encuentra en la
membrana de las células beta. A diferencia de otras sulfonilureas,
la glimepirida se une específicamente a una proteína
de 65 kDa que se localiza en la membrana de estas
células. Esta interacción de la glimepirida con su
proteína de unión determina la probabilidad de que los canales de potasio
sensibles al ATP se abran o se cierren. La glimepirida
cierra los canales de potasio, lo que induce la despolarización de las células
beta que resulta en la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje y
el influjo de calcio hacia la célula. Finalmente, el incremento en la
concentración intracelular de calcio activa la liberación de insulina a través
de exocitosis.

La
glimepirida se asocia y disocia de su proteína de
unión con mayor rapidez y, por consiguiente, con mayor frecuencia que la glibenclamida.
Se asume que por su alto grado de intercambio con la proteína
de unión, la glimepirida produce una pronunciada
sensibilización a la glucosa y protege a las células beta de la desensibilización y del agotamiento temprano.

Efecto de sensibilización a la
insulina: La glimepirida
aumenta la acción normal de la insulina sobre la captura periférica de glucosa
(datos en animales y en humanos).

Efectos reproducibles por la insulina: La glimepirida reproduce
el efecto de la insulina sobre la captura periférica de glucosa y la producción
de glucosa hepática. La captura periférica de glucosa ocurre mediante su
transporte hacia el interior de las células adiposas y musculares. La glimepirida incrementa directamente el número de moléculas
que transportan glucosa en las membranas plasmáticas de las células adiposas y
musculares. El influjo incrementado de glucosa causa la activación de la fosfolipasa
C específica del glucosilfosfatidilinositol.
En consecuencia, las concentraciones celulares de AMP cíclico (AMPc) disminuyen, y la actividad de la proteína cinasa A se reduce; por lo que se estimula el metabolismo
de la glucosa. La
glimepirida reduce significativamente la producción
de glucosa hepática al incrementar la concentración de la fructuosa-2,6-bifosfato, la cual inhibe la gluconeogénesis.

Efectos sobre agregación plaquetaria y formación de placas ateroscleróticas: La glimepirida reduce la
agregación plaquetaria in vitro
e in vivo. Este efecto es probablemente el resultado de la inhibición selectiva
de la ciclooxigenasa, la cual interviene en la
formación de tromboxano A, un factor endógeno
importante de agregación plaquetaria. La glimepirida reduce significativamente la formación de
placas ateroscleróticas en animales.

Efectos cardiovasculares: Las sulfonilureas también
afectan al sistema cardiovascular, por medio de la activación de canales de
potasio sensibles al ATP. En comparación con las sulfonilureas
convencionales, la glimepirida ejerce un efecto
significativamente menor sobre el sistema cardiovascular (datos en animales).
Esto se explica por la naturaleza específica de su interacción con la proteína
de unión del canal de potasio sensible al ATP.

Características farmacodinámicas: En personas sanas, la dosis oral efectiva mínima es
de aproximadamente 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es reproducible y dependiente de la dosis. La respuesta
fisiológica al ejercicio físico agudo, por ejemplo, la reducción de la
secreción de insulina, también está presente bajo el tratamiento con glimepirida.

No
existen diferencias significativas en su efecto, independientemente de que el
fármaco se administre 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En los
pacientes diabéticos, el buen control metabólico por 24 horas puede lograrse
con una sola dosis. En un estudio clínico, un buen control metabólico se logró
en 12 de 16 enfermos con insuficiencia renal (depuración de creatinina
de 4 a 79 ml/min). A pesar de que el
metabolito hidroxilado de la glimepirida
causó una disminución pequeña pero significativa de la glucosa sérica en
personas sanas, este hecho representa solamente una pequeña parte del efecto
total del fármaco.

Terapia combinada con metformina: En
pacientes no controlados adecuadamente con dosis máximas de glimepirida
o metformina, puede iniciarse la terapia combinada
con ambos agentes antidiabéticos. La mejoría en el control metabólico con el
tratamiento combinado, en comparación con el tratamiento con uno solo de ambos
fármacos, se ha verificado en dos estudios clínicos.

Terapia combinada con insulina: La terapia concomitante con insulina puede iniciarse
en los pacientes que no se controlan adecuadamente con la dosis máxima de glimepirida. En dos estudios, se logró la misma mejoría del
control metabólico con la terapia combinada que con la insulina sola; sin
embargo, con la terapia combinada se requirió una dosis promedio más baja de
insulina.

Características farmacocinéticas: La biodisponibilidad
absoluta de la glimepirida es completa. La ingestión
de alimento no ejerce influencia relevante sobre su absorción. Las
concentraciones máximas séricas (C_máx.)
se alcanzan aproximadamente 2.5 horas después de la ingestión (309 mg/ml durante múltiples
dosificaciones de 4 mg diarios), y existe una
relación lineal entre la dosis y tanto la C_máx.
como el ABC (área bajo la curva de concentración/tiempo). La glimepirida posee un volumen de distribución muy bajo
(alrededor de 8.8 lt.), que es aproximadamente igual
al espacio de distribución de la albúmina, una unión a proteínas elevada (>
99%) y una depuración baja (aproximadamente 48 ml/min). La vida media sérica promedio que predomina, la cual
es de relevancia para las concentraciones séricas bajo condiciones de dosis
múltiple, es de aproximadamente 5
a 8 horas. Después de la administración de dosis altas,
se observaron vidas medias ligeramente más largas. Después de una dosis de glimepirida marcada radiactivamente, 58% de la
radiactividad fue recuperada en la orina y 35% en las heces. No se detectó
sustancia intacta en la
orina. Dos metabolitos que fueron muy probablemente el
resultado del metabolismo hepático fueron identificados tanto en la orina como
en las heces: el derivado hidroxilado y el derivado carboxilado. Después de la administración oral de glimepirida, las vidas medias terminales de estos
metabolitos fueron 3 a
6 y 5 a 6
horas, respectivamente.

Al
comparar la dosificación única y múltiple diaria, no se encontraron diferencias
significativas en la farmacocinética y la variabilidad intraindividual
fue muy baja. No hubo acumulación significativa. La farmacocinética fue similar
en hombres y mujeres, así como en pacientes jóvenes y de edad avanzada (de más
de 65 años de edad).

En
pacientes con baja depuración de creatinina, se
registró una tendencia a la alza en la depuración de glimepirida
y de decremento en las concentraciones séricas promedio, muy probablemente como
resultado de una eliminación más rápida debida a la muy baja unión a proteínas.
La eliminación renal de los dos metabolitos se encontró disminuida. En general,
no debe suponerse ningún riesgo adicional de acumulación en tales pacientes. En
cinco pacientes no diabéticos, la farmacocinética valorada después de cirugía
del conducto biliar fue semejante a la observada en personas sanas.

CONTRAINDICACIONES:

·     
Este medicamento
no debe administrarse en: pacientes con hipersensibilidad a la glimepirida, a otras sulfonilureas,
a otras sulfonamidas, o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

·     
Durante el
embarazo y la lactancia.

·     
No se tiene
experiencia respecto al uso de este medicamento en pacientes con deterioro
severo de la función hepática y en pacientes dializados.

·     
En pacientes con
deterioro severo de la función renal o hepática, está indicado sustituir este
medicamento por insulina, para lograr control metabólico óptimo.

PRECAUCIONES GENERALES:

El
riesgo de hipoglucemia puede ser mayor durante las primeras semanas de
tratamiento, por lo que se recomienda monitoreo cuidadoso. Los factores que
favorecen la hipoglucemia son:

·     
Renuencia o
incapacidad de cooperación por parte del paciente (más comúnmente en pacientes
de edad avanzada).

·     
Desnutrición,
comidas en horarios irregulares u omisión de comidas.

·     
Desequilibrio
entre el esfuerzo físico y el consumo de carbohidratos.

·     
Alteraciones de
la dieta.

·     
Consumo de
alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas.

·     
Insuficiencia
renal.

·     
Deterioro grave
de la función hepática.

·     
Sobredosis de
este medicamento.

Ciertos
trastornos no compensados del sistema endocrino que afectan el metabolismo de
carbohidratos o la contrarregulación de la
hipoglucemia (como, por ejemplo, en ciertos trastornos de la función tiroidea y
en insuficiencia corticosuprarrenal o hipofisaria anterior).

Administración
concomitante de otros medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de
otro género).

Tratamiento
no indicado con este medicamento.

Cuando
se presentan factores de riesgo para hipoglucemia, así como una enfermedad
durante el tratamiento, o si el paciente cambia de estilo de vida, puede ser
necesario ajustar la dosis de este medicamento o todo el tratamiento.

Los
síntomas de hipoglucemia que reflejan la contrarregulación
adrenérgica del organismo (véase Reacciones
secundarias y adversas) pueden ser más leves o estar ausentes en pacientes de
edad avanzada cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente, y cuando
existe neuropatía autónoma o cuando el paciente está recibiendo un tratamiento
concomitante con betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otros fármacos simpaticolíticos.

En
casi todos los casos, la hipoglucemia puede controlarse rápidamente con la
ingestión inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar).

La
experiencia con otras sulfonilureas indica que, aun
cuando hayan tenido éxito las medidas adoptadas inicialmente, puede haber
recurrencia del cuadro de hipoglucemia. Por lo tanto, los pacientes deben ser
observados rigurosamente.

La
hipoglucemia severa requiere tratamiento inmediato, monitoreo médico y en
algunas circunstancias, la hospitalización del paciente.

En
situaciones excepcionales de estrés (como traumatismos, cirugías o infecciones
febriles), puede haber deterioro en la regulación de la glucemia, y requerirse
la sustitución temporal de este medicamento por insulina para mantener un buen
control metabólico.

El
estado de alerta y de reacción pueden estar deteriorados debido a la hipo o hiperglucemia,
especialmente al inicio del tratamiento, después de alterar el tratamiento o
cuando este medicamento no se ingiere regularmente. Los trastornos antes
mencionados, por ejemplo, afectan la capacidad de conducir vehículos u operar
maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Este
medicamento no debe administrarse durante el embarazo; de lo contrario, hay
riesgo de daño para el feto. En la paciente embarazada debe sustituirse este
medicamento por insulina. Se debe solicitar a la paciente que informe a su
médico cuando planee embarazarse para que se sustituya el tratamiento.

Para
evitar la posible ingestión con la leche materna y el posible daño al niño,
este medicamento no debe administrarse a mujeres en el periodo de lactancia. Si
es necesario, la paciente debe sustituir este medicamento por insulina o
interrumpir la
lactancia. En animales, la este medicamento se excreta en la
leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Hipoglucemia: Como resultado de la disminución de glucosa en
sangre por el efecto de este medicamento, puede producirse o prolongarse la
hipoglucemia.

Los
síntomas probables de hipoglucemia incluyen cefalea, hambre voraz, náusea,
vómito, fatiga, insomnio, trastornos del sueño, intranquilidad, agresividad,
deterioro de la concentración, deterioro de la capacidad de reacción y del
estado de alerta, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia,
trastornos visuales, temblor, paresia, trastornos sensoriales, mareos,
debilidad, pérdida del autocontrol, delirium,
convulsiones, somnolencia, pérdida de la conciencia, incluyendo el coma,
respiración superficial y bradicardia.

Además
pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica como sudoración, humedecimiento de la piel,
ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias
cardiacas. El cuadro clínico de la hipoglucemia severa puede ser similar al del
evento vascular cerebral. Los síntomas siempre desaparecen cuando se corrige
inmediatamente la hipoglucemia.

Visión: Especialmente al iniciar el tratamiento, puede presentarse
deterioro visual transitorio debido al cambio en los niveles de glucemia. Su
causa es la alteración temporal de la turgencia y, por lo tanto, del índice de
refracción de los cristalinos, lo cual depende de la concentración de glucosa
en sangre.

Tracto digestivo: Ocasionalmente pueden presentarse síntomas
gastrointestinales como náusea, vómito, sensación de opresión o plenitud en el
epigastrio, dolor abdominal y diarrea. En raros casos puede presentarse aumento
de las enzimas hepáticas. Las sulfonilureas,
incluyendo a la glimepirida, pueden causar (en casos
aislados) insuficiencia hepática (con colestasis e
ictericia), así como hepatitis que también puede conducir a insuficiencia
hepática.

Hematología: Es posible encontrar cambios en el cuadro hemático. En casos aislados se puede desarrollar trombocitopenia o leucopenia. Las sulfonilureas
pueden causar (en casos aislados) anemia hemolítica, granulocitopenia,
agranulocitosis y pancitopenia
(por mielosupresión).

Otros efectos secundarios: En ocasiones pueden ocurrir reacciones alérgicas o seudoalérgicas con prurito, urticaria o eritemas. La
experiencia con otras sulfonilureas sugiere que este
tipo de reacciones leves pueden llegar a transformarse en graves, incluso con
disnea y disminución de la tensión arterial, algunas veces llegando hasta el
choque. En caso de manifestarse urticaria deberá consultarse de inmediato al
médico. En casos aislados, puede disminuir la concentración sérica de sodio y
precipitar vasculitis alérgica o fotosensibilidad
cutánea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Sobre
la base de la experiencia obtenida con este medicamento y con otras sulfonilureas deben considerarse las siguientes
interacciones:

Potenciación del efecto hipoglucemiante:
en algunos casos puede ocurrir hipoglucemia cuando se administra
concomitantemente alguno de los siguientes fármacos: insulina y otros
antidiabéticos orales; inhibidores de la ECA; esteroides anabólicos y hormonas
sexuales masculinas; cloranfenicol; derivados cumarínicos;
ciclofosfamida; disopiramida;
fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida;
inhibidores de la MAO; miconazol; ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina
(altas dosis parenterales); fenilbutazona;
azapropazona; oxifenbutazona;
probenecid; quinolonas;
salicilatos; sulfinpirazona; sulfamidas; tetraciclinas; tritocualina; trofosfamida.

Puede atenuarse el efecto hipoglucemiante y por consiguiente, incrementarse los
niveles de glucemia cuando se administra uno de los siguientes medicamentos: acetazolamida;
barbitúricos; corticosteroides; diazóxido;
diuréticos; epinefrina (adrenalina) y otros fármacos simpaticomiméticos;
glucagón; laxantes (después de uso prolongado); ácido
nicotínico (en dosis altas); estrógenos y progestágenos;
fenotiacidas; fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas.

Los
antagonistas de los receptores H₂, los betabloqueadores,
la clonidina y la reserpina
pueden ocasionar tanto potenciación como atenuación del efecto hipoglucemiante.

Bajo
la influencia de fármacos simpaticolíticos como los betabloqueadores, la clonidina,
la guanetidina y la reserpina,
los signos de contrarregulación adrenérgica
a la hipoglucemia pueden estar disminuidos o ausentes.

La
ingestión de alcohol tanto aguda como crónica, puede potenciar o atenuar de modo
impredecible la acción hipoglucemiante de este
medicamento.

El
efecto de los derivados cumarínicos puede ser
potenciado o debilitado.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE
PRUEBAS DE LABORATORIO:

En
casos aislados puede presentarse aumento de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad crónica y subcrónica en animales, se observó disminución en la
glucosa sérica, así como desgranulación reversible de
las células beta del páncreas. En un estudio de toxicidad crónica en perros,
dos de los animales que recibieron la dosis más elevada (320 mg/kg. de peso corporal) desarrollaron cataratas, Los
estudios in vitro con cristalinos de bovino y las
investigaciones en ratas demostraron que no hubo potencial cataratogénico
o cocataratogénico.

Carcinogenicidad: Estudios in vivo en ratas no demostraron ningún
potencial carcinogénico. En ratones existió incremento en la incidencia de
hiperplasia y de adenomas de células de los islotes de Langerhans,
lo cual se consideró como resultado de la estimulación crónica de las células
beta. La glimepirida no mostró efectos mutagénicos o genotóxicos.

Toxicología en la reproducción: La administración de glimepirida
en ratas no afectó la fertilidad, el curso del embarazo o el parto. En los
fetos que nacieron por cesárea se observó ligero retraso en el crecimiento. En
la progenie de nacimiento espontáneo cuyas madres fueron tratadas con dosis
altas de glimepirida s